Е.Л. Трисветова

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Магний в комлексном лечении сердечно-сосудистых заболеваний


Изложены современные представления о роли магния в комплексном лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: магний, заболевания сердечно-сосудистой системы, клиническое применение, Магнерот.


     Несмотря на известные факторы риска и применение эффективных лекарственных средств, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти населения всех стран мира [1]. Согласно данным ВОЗ, на сердечно-сосудистые заболевания приходится около 30 % случаев смерти в мире, причем к 2030 г. по сравнению с 2008 г. прогнозируют увеличение смертности на 35 % главным образом от болезней сердца и инсульта [1, 2]. Доказано, что прекращение курения, уменьшение потребления соли, повышение потребления овощей и фруктов, нормализация массы тела, регулярная физическая активность, предотвращение злоупотребления алкоголем снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [3].
     Среди причин и как следствие развития сердечно-сосудистых заболеваний называют нарушение баланса магния в организме [4]. Распространенность гипомагнезиемии в общей популяции составляет 14,5 %, а минимально допустимое значение уровня магния наблюдают у 33,7 % людей [5]. Исследования потребления пищевых продуктов, содержащих магний, 40 ООО россиян за период 2002-2007 гг. показал, что у 33 % жите­ лей потребление магния в рационе питания не достигает 70 % от суточной потребности (от 245 до 350 мг/сут), а норма (350-500 мг/сут) достигается у 26 % [6]. Гипомагнезиемию определяют у многих пожилых госпитализированных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или с сердечной недостаточностью, при сахарном диабете и метаболическом синдроме, аритмиях сердца [7]. Повышенную смертность при ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваниях связывают со многими факторами риска, среди которых называют и гипомагнезиемию [8, 9].
     Магний не синтезируется в организме человека, поступая с пищей, водой и солью, распределяется неравномерно: более 50 % магния концентрируется в костях, дентине и эмали зубов; около 20 % - в тканях с высокой метаболической активностью: мозг, сердце, мышцы, надпочечники, почки, печень; 39 % – внутриклеточно, 1 % – внеклеточно [10]. В клетке магний занимает второе место по содержанию после иона калия, при этом 80-90 % ионов магния соединяются в комплексы с АТФ [11].
     Магний, вступая в обратимые связи со многими органическими веществами, обеспечивает возможность метаболизма более 320 ферментов, участвующих в белковом синтезе, гликолизе, трансмембранном транспорте ионов, проведении нервно-мышечных импульсов [12, 13]. Магний поддерживает адекватный запас пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза ДНК и РНК, выступая как физиологический регулятор клеточного роста, участвует в передаче генетической информации.
     Магнийсодержащие ферменты регулируют осмотический баланс; участвуют в синтезе нейропептидов в головном мозге, синтезе и деградации катехоламинов и ацетилхолина; уменьшая накопление лактата, участвуют в окислении жирных кис­ лот и активации аминокислот, поддерживая баланс фракций липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов; восстанавливают чувствительность к инсулину [14-16].
Нормальные концентрации магния в сыворотке у детей – 0,70-0,91 ммоль/л, взрослых - 0,66-1,07 ммоль/л. О гипомагниемии принято говорить в случае снижения концентрации магния в крови менее 0,7- 0,8 ммоль/л [17]. Уровень магния в сыворотке крови 0,5-0,7 ммоль/л соответствует умеренной недостаточности магния в организме, ниже 0,5 ммоль/л – указывает на выраженную недостаточность ионов магния в организме, на недостаточность, угрожающую жизни [17]. Известно, что уровень внутритканевого магния не коррелирует с результатами, полученными при исследовании концентрации иона в сыворотке крови. При скрытом дефиците магния уровень сывороточного магния остается в пределах нормы, в связи с чем наиболее информативно исследование концентрации иона в биологических тканях (клетки крови, слюна, волосы, кожа и др.), выявление клинических симптомов, характерных для гипомагнезиемии [17, 18]. Дефицит магния развивается вследствие на­ рушения распределения иона между сывороткой крови и клетками, неблагоприятных условий жизни (недостаточное поступление с пищей и водой, напряженная физическая работа, стресс, гиподинамия, перегревание, повышенный расход иона в период интенсивного роста и реконвалесценции, потливость и др.) и патологических состояний и заболеваний (нарушение всасывания макроэлемента в кишечнике, нарушение выработки инсулина, нефротический синдром, гиперкортицизм, гиперкатехоламинемия, гипертиреоз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, ожирение, ятрогенные причины и др.) [13, 19].
     Высокая биологическая активность и функциональная значимость магния, сложные взаимодействия со многими микро- и макроэлементами, участвующими во всех жизненно важных физиологических и патологических реакциях организма человека, обусловливают необходимость изучения баланса иона и восполнения дефицита при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
     К основным клиническим сердечно-сосудистым признакам дефицита магния относят повышение частоты сердечных сокращений и диастолического артериального давления (АД), повышенную возбудимость, нарушения сна, синдром хронической усталости, вазоконстрикцию, в том числе спазмы коронарных артерий. При ЭКГ исследовании наблюдают замедление атриовентрикулярной проводимости, удлинение интервала QT, уширение комплекса QRS, неспецифическое снижение интервала ST, уплощение зубца Т и появление волны U [6, 7].

Дисфункция эндотелия

     Функция эндотелия находится в прямой зависимости от электролитного, главным образом магний-калиевого-кальциевого, баланса внутри клетки и оказывает регулирующее влияние на состояние сердечно-сосудистой системы [20]. Дисфункция эндотелия, определяемая при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, характеризуется снижением способности эндотелиальных клеток секретировать    эндотелийзависимый фактор релаксации – оксид азота, с относительным или абсолютным увеличением синтеза сосудосуживающих, агрегационных и пролиферативных компонентов. Одно из важных проявлений эндотелиальной дисфункции – гиперактивация    ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [20, 21]. В условиях дефицита магния клетки эндотелия становятся чрезвычайно чувствительными к продуктам перекисного окисления липидов. В результате повышается активность и увеличивается продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛl-8, С-протеина), что косвенно подтверждает важную роль магния в функционировании антиоксидантной системы [22]. Дефицит ионов магния и калия приводит к повышению активности профибротических факторов (ангиотензин II, альдостерон и др.), активации фибробластов и процессов фибриллогенеза [23].
     Известно, что ионы магния стимулируют синтез оксида азота и участвуют в агрегации тромбоцитов, тем самым влияют на функцию эндотелия. Дефицит магния увеличивает активность тромбоксана А2, вызывая повреждение эндотелия и гиперкоагуляцию [4, 10].
     Применение препаратов магния оказывает положительное воздействие, восстанавливая нарушенную эндотелийзависимую релаксацию, улучшает состояние микроциркуляции и сосудистого эндотелия [22]. Магнийсодержащие препараты (Магнерот*) обладают заместительным эффектом, нормализуют баланс иона и восстанавливают физиологические процессы с его участием [23, 24].

Артериальная гипертензия

     Снижение концентрации тканевого магния оказывает существенное воздействие на развитие артериальной гипертензии [25, 26]. В исследовании S. Tubek показано влияние низкой концентрации магния и других микро- и макроэлементов в питьевой воде на развитие АГ [27]. Национальным институтом общественного здоровья и защиты окружающей среды (Нидерланды) в результатах скринингового исследования более 20 ООО человек показано, что уровень АД обратно пропорционален потреблению магния и калия [28]. Такие же данные были получены в США (Департамент медицины Центра ветеранов) при опросе 2000 девочек. В выводах исследования отмечено, что потребление магния в дозах 53-511 мг/сут приводит к снижению уровня диастолического АД, причем поступление каждых 100 мг/сут магния с пищей вызывает снижение диастолического АД на 3,22 мм рт. ст. [29]. В исследовании А.В. Irish и соавт. наблюдалась значимая обратная корреляция между концентрацией магния в скелетных мышцах и систолическим (р < 0,001) и диастолическим АД (р < 0,05), вместе с тем уровень магния в сыворотке крови соответствовал возрастной норме и не отличался от результатов исследования контрольной группы [30].
     Причинами повышения АД в условиях дефицита магния считают нарушения ионного транс­ порта, снижение продукции простациклинов и выработки оксида азота, изменяющих реактивность сосудов к действию вазоконстрикторов, нарушение активности Nа-К-АТФазы, ответственной за обратный захват адреналина симпатическими нейронами и, следовательно, гиперсимпатикотонию, повышение активности РААС [27, 31].
     На фоне применения магнийсодержащих препаратов отмечено улучшение метаболизма мио­ карда, угнетение тока кальция внутрь клетки и ее апоптоза, нормализация тонуса сосудов и периферического сосудистого сопротивления, снижение постнагрузки и сердечного выброса [21, 25].

Ишемическая болезнь сердца

     В многоцентровых клинических проспективных исследованиях ARIC-study, NHANES I-study доказано снижение уровня магния в сыворотке крови у лиц с ИБС [32, 33]. По данным эпидемиологических исследований, инфаркт миокарда и внезапная смерть развиваются часто у населения регионов, потребляющих воду и пищу с низкой концентрацией магния. При гистологическом исследовании миокарда лиц, умерших от сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдали содержание магния в тканях в два раза ниже по сравнению с другими исследованными группами (D. Lehr, Magnesium Bull, 1981). В результате реализации правительственной программы в Финляндии, где магниевый дефицит наблюдают у большинства населения, профилактические мероприятия с применением магния способствовали в течение последних 15 лет снижению частоты инфаркта миокарда более чем в два раза. Таким образом, при ИБС коррекцию гипомагнезиемии проводят с профилактической и лечебной целью.
     По мнению И.С. Святова (1999), у пациентов с ИБС снижение содержания ионов магния в сыворотке крови приводит к нарушению реологических свойств крови, повышению содержания общего холестерина сыворотки и триглицеридов и развитию острого инфаркта миокарда. Н. Сперелакис (1988) считал, что при ишемии миокарда наблюдают значительное снижение пула внутриклеточного магния и перегрузку кардиомиоцита кальцием, в результате происходит снижение эффективного расслабления миокарда, сдавление микрососудов и нарушение микроциркуляции в дистальных отделах кровеносного русла. Ригидность или «жесткость» миокарда усугубляет проявления ишемии и обусловливает электрическую нестабильность сердца, развитие аритмий и сердечной недостаточности. Внутривенное введение солей магния при остром инфаркте миокарда изучают в мире в течение 30 лет. Результаты 13 рандомизированных контролируемых исследований, включавших около 63 ООО человек, противоречивы [34, 35]. В 7 исследованиях, выполненных в 1980-1990 гг. с участием в совокупности 1266 больных, оказалось, что инфузия магния в ранние сроки заболевания сопровождается существенным снижением риска смерти – на 56 % [34]. В рандомизированном многоцентровом исследовании LIMIТ-11 (Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial) с участием 2316 пациентов доказано снижение риска смерти на 24 % в группе с острым инфарктом миокарда, в течение первых 28 дней получавших дополнительно к стандартной терапии инфузии магния сульфата [35].
     В дальнейшем в многоцентровом клиническом исследовании ISIS-4 (Second International Study of Infarct Survival) с участием 58 050 пациентов, получавших лечение сульфатом магния и мононитратом против каптоприла, не подтвердили снижение летальности в группе лиц, получавших магний [35].
     Несмотря на обсуждение целесообразности использования солей магния при остром инфаркте миокарда, его применение не имеет отрицательного эффекта и показано при определенных видах аритмий сердца (желудочковые тахиаритмии типа «пируэт»), сердечной недостаточности, на фоне приема диуретиков и сердечных гликозидов.

Аритмии сердца

     Дефицит магния приводит к развитию электрической гетерогенности миокарда, проявляющейся на ЭКГ удлинением и дисперсией интервала QT. Следствие этого - развитие нарушений ритма сердечной деятельности в виде разнообразных форм желудочковых аритмий, при­ водящих в ряде случаев к внезапной смерти [8, 12]. Магний, обладая свойствами, позволяющими использовать его как антиаритмическое средство – сочетание качеств антагонистов кальция и мембраностабилизирующих антиаритмических препаратов, препятствует потере калия клеткой и способствует уменьшению продолжительности интервала QT на ЭКГ [4,13]. Ионы магния, конкурируя за одни и те же участки связывания с ионами кальция, изменяют скорость высвобождения кальция из комплексов. Вместе с тем содержание магния в клетке зависит от концентрации калия.

     Внутриклеточная концентрация калия поддерживается с помощью ионного насоса при участии магния. Магний является важнейшим протектором для калия: при восполнении магниевого дефицита потери калия сокращаются [4, 10, 12].
     Антиаритмический эффект препаратов магния обусловлен, помимо регулирующего влияния на электролитный баланс и повышения внутриклеточной концентрации ионов магния и калия, способностью оказывать активирующее воздействие на обменные процессы в миокарде.
     Профилактическое применение препаратов магния и калия вошло в стандарты лечения аритмий во многих европейских государствах, что связано результатами рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого исследования MAGICA (Magnesium in Cardiac Arrhythmias) [36]. В исследовании доказали, что применение магния в дозе 6 ммоль/л у пациентов с частыми желудочковыми аритмиями (n = 232) приводит к снижению частоты аритмии на 17,4 % против 7,4 % (р = 0,038), что достоверно больше по сравнению с группой плацебо. Согласно рекомендованному протоколу препараты магния и калия применяют в комплексном лечении пациентов до и во время приема сердечных гликозидов, анти­ аритмических средств и диуретиков.

Сахарный диабет

     В нескольких исследованиях показана роль дефицита магния в развитии глюкозотолерантности и сахарного диабета у пациентов с кетоацидозом [37, 38]. Увеличение содержания магния в пищевых продуктах повышает чувствительность к инсулину при сахарном диабете 2 типа и метаболическом синдроме [38]. К основным механизмам неблагоприятного влияния дефицита магния при сахарном диабете и метаболическом синдроме относят активацию воспалительных реакций, вызывающих снижение чувствительности к инсулину, эндотелиальную дисфункцию и развитие оксидативного стресса. Очевидна целесообразность контроля за уровнем тканевого магния и коррекция дефицита при нарушениях углеводного обмена у пациентов с ИБС [39].
     Известно, что сахарный диабет является одним из основных факторов риска развития атерогенеза. Дефицит магния в организме человека, существующий продолжительное время, снижает антиоксидантную защиту и в условиях атерогенной диеты повышает активность и ускоряет развитие раннего атеросклероза. Исследователи считают, что недостаток магния влияет на жирнокислотный состав липидов, снижает активность ферментов системы элонгации и десатурации жирных кислот, блокирует синтез арахидоновой кислоты. В случае дефицита магния отмечают повышенное содержание триглицеридов, хиломикронов, липопротеидов очень низкой и низкой плотности, вместе с тем уровень липопротеидов высокой плотности снижается [6, 12]. В исследовании ARIC с участием 12 708 человек показано увеличение средней толщины сонной артерии у женщин на каждые 0,1 ммоль снижения уровня сывороточного магния. У мужчин подобная закономерность не выявлена [32]. В исследовании S.N. Akarolo-Anthony и соавт. проспективное наблюдение за 32 826 участницами (медицинские сестры) показало, что с учетом факторов риска, сопутствующих заболеваний и состояний у женщин с уровнем магния < 0,82 ммоль/л отмечен более высокий риск развития ишемического и тромботического инсульта. Авторы сделали выводы, что низкий уровень магния в плазме способствует повышению риска развития ишемического инсульта у женщин независимо от возраста, индекса массы тела, АГ и сахарного диабета [40].

Сердечная недостаточность

     Дефицит магния при застойной сердечной недостаточности обусловлен повышением активности РААС и симпатоадреналовой системы, недостаточным поступлением иона в организм и нарушением абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Проспективное субисследование ARIC, в котором участвовало 14 709 человек 45-64 лет, показало, что риск развития сердечной недостаточности выше среди лиц с низким уровнем сывороточного магния и высоким уровнем фосфора и кальция [32, 41]. Усугублению недостатка магния в организме способствует снижение реабсорбции и повышенная (на 20-400 %) экскреция иона в результате применения при сердечной недостаточности тиазидных диуретиков и сердечных гликозидов. Дефицит магния снижает почти в два раза эффект применения сердечных гликозидов, обусловливая увеличение дозы (и повышения токсичности!) для контроля за частотой сердечных сокращений при фибрилляции предсердий. Применение препаратов магния способствует улучшению качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью, снижению дозы дигоксина и риска развития аритмий. О.Б. Степура и соавт. у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в комплексной терапии применяли Магнерот в течение года. Результаты наблюдения свидетельство­ вали о лучшей выживаемости (75,7 % против 51,6 % в группе контроля) пациентов с сердечной недостаточностью, получавших Магнерот [42].

Пролапс митрального клапана

     Пролапс ми­трального клапана относится к заболеваниям, при которых встречается первичный конституциональный дефицит магния и вторичный, обусловленный многими факторами. Известно, что в метаболизме соединительной ткани существенную роль играют макро- и микроэлементы: магний, медь, цинк, селен и др. Недостаток магния приводит к дисбалансу других микроэлементов и выработке неполноценного коллагена и эластина – волокнистых структур внеклеточного матрикса, придающих прочность, эластичность и растяжимость соединительной ткани. Нарушения структуры и функции соединительной ткани на фоне дефицита магния манифестируют клинически избыточной подвижностью створок митрального и других клапанов сердца, аритмиями сердца, диастолической и/или систолической дисфункцией левого желудочка, ремоделированием сердца и развитием сердечной недостаточности [43]. По мнению исследователей, для пациентов с пролапсом митрального клапана характерны признаки соматоформной вегетативной дисфункции, ухудшаю­ щей качество жизни и течение заболевания [44].
     Применение препаратов магния при пролапсе митрального клапана, по мнению многих исследователей, улучшает качество жизни пациентов, нормализует гемодинамические показатели, уменьшает степень пролабирования створок. Опыт применения Магнерота в течение короткого промежутка времени (8 недель) и длительное лечение (15 лет) у пациентов с пролапсом митрального клапана показал высокую эффективность и безопасность препарата [43, 45]. Результаты 15-летнего наблюдения за 31 пациентом с пролапсом митрального клапана, получавшим Магнерот в дозе 1500 мг/сут в течение 3 месяцев ежегодно (по 2 курса в год), свидетельствовали об уменьшении частоты клинических проявлений патологических синдромов, улучшении общего состояния, уменьшении глубины пролабирования створок митрального клапана по результатам эхокардиографического исследования (3,4 ± 0,1 мм против 4,7 ± 0,1 мм), частоты и степени митральной регургитации и частоты миксоматозной дегенерации, улучшении морфометрических и гемодинамических показателей сердца. Авторы отметили на фоне лечения Магнеротомф нормализацию сосудистого тонуса, уменьшение или исчезновение признаков соматоформных вегетативных расстройств, снижение частоты аритмий сердца [45].

Соматоформная вегетативная дисфункция

     Расстройство функции вегетативной нервной системы часто встречается у людей разных возрастных групп: примерно 30 % пациентов на амбулаторном приеме и около 15 % госпитализированных в кардиологические отделения имеют клинические признаки нейроциркуляторной астении (НЦА).

     Поскольку магний принимает участие в синтезе нейропептидов, влияющих на эмоциональное состояние человека, он относится к физиологическим регуляторам нейрональноrо возбуждения и контролирует деятельность центральной и вегетативной нервной системы. В случае нарушения обеспечения адекватного потребности энерrетическоrо обмена и трансмембранноrо транспорта в нерв­ ной ткани развиваются патологические процессы, обусловленные в том числе дефицитом магния.

     Маrнийсодержащим препаратам отводится значительная роль в лечении вегетативных расстройств. Фармакологические эффекты магния при соматоформной вегетативной дисфункции многообразны: седативный, нормализующий электрическую активность клеток центральной нервной системы и передачу импульсов в нейромышечных синапсах; угнетающий вазомоторный центр и передачу нервного импульса в вегетативных rанrлиях и адренергических синапсах; метаболический, нормализующий обменные процессы в ишемизированных тканях, а также нормализующий электролитный баланс в кардиомиоцитах [46].
     Таким образом, нормальный уровень и физиологический баланс магния в организме являются основополагающими составляющими здоровья человека. При заболеваниях сердечно-сосудистой системы магний, обладающий множеством клинических эффектов, широко используют как лекарственное средство. Маrнийсодержащие препараты второго поколения – органические соли, хорошо усваиваются не оказывают нежелательного воздействия в виде диспепсии и диареи. Маrнерот – магниевая соль оротовой кислоты, хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и, благодаря оротовой кислоте, доставляется непосредственно в клетку. Оротовая кислота, принимая участие в обмене магния, проявляет самостоятельное метаболическое действие, будучи непосредственным предшественником пиримидиновых оснований, составляющих нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Экспериментальные исследования доказали кардиопротективное действие оротовой кислоты: ускорение регенерации миокарда, повышение устойчивости к ишемии и выживаемости кардиомиоцита при некрозе миокарда. После перенесенного инфаркта миокарда на фоне лечения Маrнеротом сокращается время восстановления ЭКГ, улучшается сократительная функция миокарда, что обусловливает снижение частоты развития сердечной недостаточности [7, 25]. Обобщая клиническую эффективность лечения Маrнеротом сердечно-сосудистых заболеваний, можно отметить следующие эффекты: анти-аритмический, стабилизация ритма в условиях дефицита магния; нормализация сосудистого тонуса, уменьшение общею периферического сосудистого сопротивления, снижение АД; стимуляция внутриклеточных репаративных метаболических процессов в миокарде; повышение устойчивости к гипоксии и повышенным нагрузкам на миокард; снижение аrреrации тромбоцитов; улучшение липидного и уrлеводноrо обмена. Включение маrнийсодержащих препаратов в комплексную терапию сердечно-сосудистых заболеваний способствует более эффективному лечению, ведущему к снижению осложнений.
     Многолетний клинический опыт применения Маrнерота свидетельствует о хорошей переносимости и высоком профиле безопасности препарата в лечении стенокардии, АГ, аритмий сердца, застой­ ной сердечной недостаточности, нарушений липидного и уrлеводноrо обмена, пролапса митрального клапана, соматоформной вегетативной дисфункции, обусловленных дефицитом магния.

ЛИТЕРАТУРА

1. Информационный бюллетень ВОЗ No 317 2013. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/
2. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. 2006; 3 (11): е442.
3. Национальные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике / М-во здравоохранения Респ. Беларусь, Респ. науч-практ. центр «Кардиология», Бел. науч. о-во кардиологов. Минск : ДокторДизайн, 2010. 20 с.
4. White R.E., Hurtle Н. С. Magnesium ions in cardiac function: Regulator of ion channels and second messengers // Вiochem. Pharmacol. 1989; 38: 859–867.
5. Schimatschek H.F., Rempis R. Prevalence ofhypomagnesaemia in ап unselected German population of 16 ООО individuals // Magnes. Res. 2001, Dec.; 14 (4): 283–290.
6. Altura В.М., Altura В.Т. Magnesium metabolism, athero­ genesis and cardiovascular pathology // Advances in Magnesium Research: Magnesium in Cardiology: Proceedings of the 5t h European Congress оп Magnesium / ed. R. Smetana. London: John Libbey &Сатрапу, 1997. Р. 28–37.
7. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике (Малая энциклопедия магния). М.: Медпрактика-М, 2006. 44 с.
8. Lopera G., Huikuri Н.V., Makikallio Т.Н. Ischemic sudden death: critical analysis of risk markers. Р. VIII // Rev. Esp. Cardiol. 2000; 53 (4): 568–578.
9. Ueshima К. Magnesium and ischemic heart disease: а review of epidemiological, experimental, and clinical evidences // Magnes. Res. 2005; 18 (4): 275–284.
10. Марри Р., Греннер Д., Родуэлл В. Биохимия человека: в 2 т. / пер. с англ. М.: Мир, 1993. Т. 2. 415 с.
11. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. М., 2006. 223 с.
12. Еbel Н., Gunther Т. Magnesium metabolism: а review // J. Clin. Chem. & Clin. Biochem. 1998; 18: 257–270.
13. Saris N.E.L., Mervaala Е., Karppanen Н. et а/. Magnesium. Ап update оп physiological, clinical and analytical aspects // Clin. Chim. Acta. 2000; 249: 1–26.
14. Громова О.А., Никонов А.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы// Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2002; 12: 45–49.
15. Громова О.А., Андреев А.В., Скальный А.В. и др. Влияние препарата Магне В6 на цереброваскулярную реактивность у детей с синдромом дефицита внимания// Клин. фармакология и терапия. 2000; 5: 31–34.
16. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А. и др. Иммунофармакология микроэлементов. М.: КМК, 2000. 576 с.
17. Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. М.: Лабинформ, 1997. 960 с.
18. Кирсанов А.И., Долгодворов А.Ф., Леонтьев В.Г. и др. Концентрации химических элементов в разных биологических средах человека// Клин. лабор. диагн. 2001; 3: 16–19.
19. Fox С.Н., Mahoney М.С., Ramsoomair D. et al. Magnesium deficiency in African-Americans: does it contribute to increased cardiovascular risk factors? // J. Natl. Med. Assoc. 2003; 4 (95): 257–262.
20. Wolf F.I., Trapani V., Simonacci М. et al. Magnesium deficiency and endothelial dysfunction: is oxidative stress involved?// Magnes. Res. 2008; 1 (21): 58–64.
21. Shechter М. Magnesium and cardiovascular system // Magnes. Res. 2010; 2 (23): 60–72.
22. Sapna S., Ranjith S.К., Shivakumar К. Cardiac fibrogenesis in magnesium deficiency: а role for circulating angiotensin II and aldosterone // Ат. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006; 1 (291): 436–440.
23. Houston М. Тhе role of magnesium in hypertension and cardiovascular disease/1J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2011; 13 (11): 843–847.
24. Shechter М., Sharir М., Labrador J. et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation. 2000; 7 (102): 2353–2358.
25. Classen Н.G. Magnesium orotate-experimental and clinical evidence // Rom. J. Intern. Med. 2004; 3 (42): 491–501.
26. Kromhout D. Epidemiology of cardiovascular diseases in Europe/ Public Health Nutr. 2001; 4 (2В): 441–457.
27. Tubek S. Role of trace elements in primary arterial hypertension: is mineral water style or prophylaxis? // Biol. Trace Elem. Res. 2006; 1- 3 (114): 1–6.
28. Не F., MacGregor G. Potassium intake and blооd pressure // Ат. J. Hypertens. 1999; 12: 849–851.
29. Ascherio А., Hennekens С., Willet W. Prospective study of nutritional factors, blооd pressure and hypertension among US women/1 Hypertension.1996; 27: 1065–1072.
30. Irish А.В., Тhompson С.Н., Кетр G.J, et а/. Intracellular free magnesium concentrations in skeletal muscle in chronic uraemia // Nepron. 1997; 76 (1): 205.
31. Sontia В., Touyz R.M. Role of magnesium in hypertension // Arch. Biochem. Biophys. 2007; 1 (458): 33–39.
32. Liao F., Folsom A.R., Brancati F.L. Is low magnesium concentration а risk factor for coronary heart disease? Тhе Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ат. Heart J. 1998; 3 (136): 480–490.
33. Gartside P.S., Glueck CJ. Тhе important role of modifiable dietary and behavioral characteristics in the causation and prevention of coronary heart disease hospitalization and mortality: the prospective NHANBS I follow-up study // J. Ат. Col/. Nutr. 1995; 14 (1): 71–79.
34. Woods К.L., Fletcheer S., Foffe С. et al. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction. Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-II) // Lancet. 1992; 339 (8809): 1153–1558.
35. ISIS-4: А randomized factorial assessing of early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995; 345 (8951): 669–685.
36. Chiuve S.B., Korngold В.С., Januzzi J.L. et а/. Plasma and dietary magnesium and risk of sudden cardiac death in women // Ат. J. Clin. Nutr. 2011; 93 (2): 253–260.
37. Lopez-Ridaura R., Willett W.С., Rimm В.В. et а/. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes in теп and women // Diabetes Care. 2004; 27134–27140.
38. Trachtenbarg D.B. Diabetic ketoacidosis // Аm. Fam. Physician. 2005; 7 1 (9): 1705–1714.
39. Hadj А., Рере S., Marasco S. et al. Тhе principles of metabolic therapy for heart disease // Heart Lung Circ. 2003; 12 (2 ): 55–62.
40. Akarolo-Anthony S.N., Jimenez М., Chiuve S.B. et а/. Plasma magnesium and risk of ischemic stroke among wоmen // Stroke. 2014; 45: 2881–2886.
41. Lutsey Р., Alonso А., Michos В. et al. Serum magnesium, phosphorus, and calcium are associated with risk of incident heart failure: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ат. J. Clin. Nutr. 2014; 3 (100): 756–764.
42. Stepura О.В., Martynow A.I. Magnesium orotate in severe congestive heart failure (МАСН) // Int. J. Card. 2009; 131 (2): 293–295.
43. Автандилов А.Г., Манизер В.Д. Пролапс митрального клапана и его осложнения // Диагностика, лечение, экспертиза: рук. М.: Новик, 2009.
44. Drory Y., Pines А., Fisman B.Z. Relationship between mitral valve prolapse and autonomic nervous system dysfunction // Harefuah. 1990; 118 (4): 217–220.
45. Мартынов А.И., Акатова В.В. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана// Кардиология. 2011; 6: 60–65.
46. Eby G.A., Eby К.L. Magnesium for treatment-resistant depression: а review and hypothesis // Med. Hypotheses. 2010; 4 (74): 649–660.