О.В. Козлякова, С.И. Михалевич, Л.Ч. Недень, Н.Л. Андреева, Т.В. Марковская, В.Л. Силява

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Беларусь

V. Kazliakova, S. Mikhalevich, L. Neden, N. Andreeva, T. Markovskaya, V. Silyava

Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Belarus

Многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности лекарственного препарата Магнерот® (оротат магния) в акушерско-гинекологической практике: использование препарата Магнерот® при угрозе прерывания беременности

The multicenter observational program for assessing the effectiveness of medicine Magnerot® (magnesium orotate) in obstetric practice: the usage of Magnerot® in threatened miscarriage


Резюме. В статье изложены результаты многоцентровой наблюдательной программы по оценке эффективности лекарственного препарата Магнерот® у беременных женщин.

Ключевые слова: магний, оротат магния, преждевременные роды, истмико-цервикальная недостаточность (синдром короткой шейки).

Abstract. The article presents the results of a multicenter observational program to assess the effectiveness of the drug Magnerot® in pregnant women.

Keywords: magnesium orotate, the magnesium, preterm labor, cervical insufficiency (short cervix syndrome).


Введение

     В настоящее время препараты магния широко используются на территории стран постсоветского пространства, однако такая комбинация, как магний и оротовая кислота не использовалась широко до недавнего времени [1, 5–8]. В первую очередь это связано с отсутствием широкой информированности врачей о механизме действия и возможных точках приложения данного препарата, а также с появлением на фармацевтическом рынке большого количества синтетических лекарственных препаратов. Следует отметить, что в настоящее время все большее значение приобретают натуральные лекарственные средства, не вызывающие побочных эффектов. Во многих европейских странах и США опубликованы результаты целого ряда новых экспериментальных и клинических исследований, касающихся возмож-ностей применения препаратов магния и оротовой кислоты [16, 19, 32, 36, 38, 42, 46]. Образованы национальные общества по изучению магния, проводятся конгрессы и симпозиумы международного и европейского уровня [33, 38, 47].

     Магнерот® (Верваг Фарма, Германия) – препарат, содержащий магниевую соль оротовой кислоты (оротат магния). Клинические эффекты данного препарата обусловлены как введением в организм жизненно важного элемента – магния, так и ценными метаболическими свойствами оротовой кислоты, которая обеспечивает лучшее всасывание магния в кишечнике и его доставку непосредственно в клетки. Функции магния, как внутриклеточного элемента, давно известны. Установлено, что магний регулирует хранение и высвобождение энергии в АТФ, снижает возбуждение в нервных клетках, расслабляет сердечную мышцу, активизирует ферменты, регулирующие углеводный обмен, стимулирует образование белков [1, 2, 5, 7]. Оротовая кислота является промежуточным продуктом биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов, обладает многосторонним действием на пуриновый и белковый обмен, на обмен гликогена и гликолипидов [2, 3]. Клинические исследования доказали эффективность магния оротата при ИБС, в терапии нарушений сердечного ритма и сердечной недостаточности [1, 5, 16, 49]. Кроме того установлено, что препарат оказывает положительное влияние на липидный обмен и на преобразование глюкозы, торможение атеросклеротических изменений сосудов, гепато- и нейропротекторное действие [17, 18, 20, 43]. Удачная комбинация магния и оротовой кислоты в одном препарате обеспечивает оптимальное сочетание дополняющих друг друга эффектов.

Магний

     Магний является важнейшим регулирующим фактором, который необходим для нормального течения множества биохимических реакций и физиологических процессов. Благодаря уникальным свойствам ионов Mg2+ образовывает обратимые хелатоподобные соединения с органическими веществами, магний участвует в разнообразных биохимических реакциях [16, 38]:

1. Во-первых, магний является необходимым элементом всех энергопотребляющих процессов при углеводном, белковом и липидном обмене, при синтезе нуклеиновых кислот, т.к. в активации Mg2+ нуждаются более 300 различных ферментов, в т.ч. все ферментные системы, в которых принимает участие АТФ (через активность Mg-зависимых АТФаз). Велика также роль Mg2+ в анаболических процессах: он участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белков, жирных кислот и липидов, в частности фосфолипидов.

2. Во-вторых, Mg2+ обеспечивает поступление продуктов гликолиза в цикл трикарбоновых кислот в роли кофактора пируватдегидрогеназного комплекса, что препятствует накоплению лактата. Некоторые реакции самого цикла (например, превращения цитрата и α-глутарата) также находятся под контролем Mg2+.

3. В-третьих, особое значение ионы Mg2+ имеют для поддержания трансмембранного потенциала. Активируя Mg2+-зависимую K+/Na+-АТФазу, они определяют работу K+/Na+-насоса, поддерживающего баланс калия внутри клетки и в межклеточном пространстве, обеспечивая, таким образом, поляризацию мембраны и способствуя ее стабильности. В связи с этим магний играет особую роль в функционировании тканей, обладающих проводящей способностью и спонтанной электрической активностью (нервная ткань, проводящая система сердца) [1, 16].

4. В-четвертых, фундаментальным механизмом физиологических эффектов магния является его роль как естественного антагониста кальция. При этом Mg2+ конкурирует с Сa2+ не только в структуре мембранных каналов, но и на всех уровнях клеточной системы, подавляя самые разные инициированные Сa2+ реакции [2, 9, 16]. Этот механизм обусловливает:

▪    антиангинозные свойства магния из-за способности предотвращать разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях, вследствие чего уменьшаются непроизвольные потери энергии в виде тепла, увеличивается КПД синтеза АТФ и уменьшается потребность клетки в кислороде$

▪    антиаритмические и снижающие давление крови свойства магния обусловлены воздействием самого магния на сократительную функцию миокардиоцитов через Ca2+/Mg2+-зависимую АТ-Фазу. Этот фермент высвобождает необходимую для мышечного сокращения энергию, а также осуществляет транспорт кальция в цистерны, прекращая взаимодействие сократительных белков и вызывая расслабление миоцита. Таким образом, магний обеспечивает нормальное функционирование цикла сокращение - расслабление кардиомиоцита, а на уровне сердца – цикла систола – диастола [12];

▪    являясь антистрессовым микроэлементом, магний снижает возбудимость нейронов и передачу нервного импульса, что нормализует деятельность нервной системы и передачу нервного импульса. Эти эффекты Mg2+ осуществляются путем уменьшения Сa2+-зависимой передачи импульса в нервных окончаниях, что препятствует высвобождению пресинаптической мембраной нейромедиаторов и активирует обратный захват катехоламинов. Так, в адренергических синапсах Mg2+ обеспечивает инактивацию норадреналина путем связывания его в гранулах (этот процесс опосредован через Mg2+-зависимую Na+/Сa2+-АТФазу), а в нервно-мышечных синапсах тормозит Сa2+-зависимое высвобождение ацетилхолина;

▪    Mg2+ оказывает существенное влияние на сокращение различных гладких мышц через торможение высвобождения гистамина из тучных клеток [8];

▪    антагонизмом с Сa2+ объясняют снижение под действием ионов магния АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и подавление других кальцийзависимых реакций в каскадах коагуляции крови.

5. В-пятых, вышеописанные механизмы играют важную роль в вазодилатирующей активности Mg2+, которая опосредуется также через синтез циклической АМФ, являющейся мощным вазодилатирующим фактором, через подавляющее влияние на ренин-ангиотензиновую систему и симпатическую иннервацию, а также через усиление натрийуреза вследствие повышения почечного кровотока [1–3, 5, 8, 10, 12, 16, 38].

     Таким образом, совершенно очевидно, что дефицит магния сказывается на многих жизненно важных функциях и системах организма.

Распределение магния в организме

     Общее содержание магния в организме взрослого человека составляет примерно 24 г, что соответствует 1000 ммоль. Около 60% от общего количества магния содержится в костях в нерастворимой форме, из которых только 20–30% может быть мобилизовано для нужд организма. В остальных тканях магний в основном содержится в ионизированном состоянии. Менее 1% магния находится в межклеточном пространстве, 0,5% – в эритроцитах и 0,3% – в плазме. В клетках содержится примерно 39% запасов магния, причем 80–90% внутриклеточной фракции связано с АТФ, из-за чего уровень АТФ является одним из основных факторов, лимитирующих накопление Mg2+ в клетке. Наибольшее количество магния содержится в тканях с высокой интенсивностью обменных процессов (мышцы, особенно миокард, нервная ткань) [16].

Потребность в магнии

     По данным Института питания РАМН, потребность в магнии для взрослых – до 400 мг в день: для женщин – 300 мг, для мужчин – 350–400 мг. У молодых людей, беременных женщин и кормящих матерей потребность в нем повышается на 150 мг/сут и достигает соответственно 450–500 мг/сут. Увеличивается потребность в магнии при повышенной физической активности, интенсивном потоотделении, при стрессах [8, 27, 45].

Клиническое значение и причины дефицита магния

     В начале 30-х гг. прошлого столетия было выявлено принципиальное клиническое значение недостатка магния. Уже тогда в литературе были описаны повышенная подверженность стрессам, нарушение сердечного ритма, тетанические симптомы вплоть до приступов судорог со смертельным исходом. Недостаток магния в организме вызывает спазмы гладкой мускулатуры, повышение сократимости матки, общего и периферического сосудистого сопротивления, уровня холестерина в крови, судорожной активности, иммунодефициты, образование оксалатных камней в почках, размягчение костной ткани и эмали зубов, мигрени, аритмии, депрессию, утомляемость, бессонницу [3]. При дефиците магния возрастает риск внутрисосудистого тромбообразования [15, 16, 21]. Недостаток магния ускоряет процесс старения, резко повышая риск инсультов и инфарктов [32, 33].

     Так как основная часть внутриклеточного магния находится в виде комплекса с аденозинтрифосфатом (АТФ) – внутриклеточным фиксатором магния, то в случае гипоксических состояний, связанных с дефицитом АТФ, происходит и потеря магния. Это является причиной особенно часто наблюдаемых при различных сердечно-сосудистых заболеваниях состояний магниевого дефицита [16].

     Магниевому дефициту способствует уменьшение в питании доли продуктов растительного происхождения, а также снижение содержания магния в сельскохозяйственных культурах вследствие постоянного обеднения почвы магнием; органические удобрения снижают проникновение магния из почвы в культуры. Усвоение магния организмом из продуктов, богатых белками или жирами, затруднено, т.к. с ними магний образует плохо всасывающиеся соединения. На порядок уменьшается содержание магния после термической и другой обработки пищи. Длительное голодание, диеты, алкоголизм также ведут к обеднению организма магнием [15, 16].

     Функционально значимый магниевый дефицит может развиваться при таких патологических состояниях [15, 16]:

▪    нарушение абсорбции и усвоения магния из желудочно-кишечного тракта или повышенное его выделение;

▪    артериальная гипертензия;

▪    застойная сердечная недостаточность;

▪    инфаркт миокарда;

▪    гипергликемия любого происхождения;

▪    сахарный диабет и диабетическая нефропатия;

▪    эндокринные нарушения (гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм);

▪    заболевания почек (нефротический синдром, почечный ацидоз).

     Вызывает снижение содержания магния применение некоторых фармакологических препаратов, в частности диуретиков, сердечных гликозидов (передозировка), химиотерапия опухолей (лечение циклоспорином, циспланом), антибактериальная терапия (использование аминогликозидов, противотуберкулезных препаратов, иммуносупрессивных средств) [5, 6, 12, 47, 56].

Лабораторная диагностика магниевого дефицита

     Оценить магниевый статус можно путем определения его содержания в основных депо (внутриклеточном и костном). Это позволяют сделать прямые методы (биопсия) либо нагрузочная проба, когда в организм вводится известное количество магния. При наличии дефицита магния большее его количество задерживается в организме и соответственно уменьшается выведение с мочой, определяемое через 24 часа [16].

     Поскольку магний способен высвобождаться из депо костей, внутриклеточный недостаток магния и даже клинические симптомы магниевого дефицита некоторое время могут не сопровождаться снижением содержания магния в плазме. Поэтому нормомагниемия не исключает возможного дефицита магния, в то время как гипомагниемия (снижение концентрации магния в плазме менее 0,7 ммоль/л) – достоверный признак его дефицита [16]. Хотя более показательным методом выявления внутриклеточного дефицита магния могло бы стать прямое определение магния в эритроцитах или же определение этого показателя с помощью расчетов по гематокритному числу, однако на практике обычно применяют определение содержания магния в сыворотке / плазме крови. При этом плазма должна быть отделена от эритроцитов не позднее 2 часов после забора крови, иначе результаты анализа могут быть завышены за счет выделения магния из эритроцитов [3, 16].

Применение препаратов магния

     Препараты магния нейтрализуют многие симптомы, связанные с недостатком этого элемента: нормализуют артериальное и внутричерепное давление, предотвращают судорожное сокращение мышц, снимают спазмы сосудов, синдром хронической усталости, способствуют поддержанию кислотно-щелочного баланса, снижают уровень холестерина крови, обладают сосудорасширяющим и спазмолитическим действием [16].

     Эффективность препаратов магния в кардиологической практике доказана в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях (при ИБС, нарушениях сердечного ритма, артериальной гипертензии, при инфарктах миокарда легкой и средней тяжести). Это действие основано на том, что магний представляет собой эффективный вазодилататор для большинства типов кровеносных сосудов, в т.ч. коронарных артерий. Кроме того, показано, что магний оказывает прямое воздействие на сердечные тахиаритмии, а также дает возможность предотвращать возникновение побочных эффектов некоторых диуретиков (избыточное выведение калия и магния) и сердечных гликозидов (аритмии, обусловленные внутриклеточным увеличением содержания кальция) [1, 3, 6, 8, 10, 31]. При остром инфаркте миокарда препараты магния могут применяться у пациентов с непереносимостью тромболитической терапии [31, 33, 37].

     Давно известно, что ионы магния действуют на сокращение гладкой мускулатуры и снижают выделение гистамина из тучных клеток и выделение ацетилхолина в холинергических синапсах. Это свойство является предпосылкой для применения магния при бронхиальной астме [13].

     Терапия магнием используется в акушерской практике для предотвращения физиологического дефицита магния и при осложненном течении беременности (угроза прерывания, замедление развития плода и др.) и помогает нормализации течения беременности, родов и послеродового периода [7, 10, 14, 16, 18, 25, 27, 28, 35].

     Новые методы лечения остеопороза включают, прежде всего, восполнение кальция изолированно или в комбинации с эстрогенами. Благодаря подавлению выделения паратгормона с помощью магния (этот эффект был неоднократно описан в литературе) усиливается действие заместительной терапии кальцием. Для лечения остеопороза теперь применяют и кальцитонин – антагонист паратгормона. При этом введение магния повышает концентрацию кальцитонина в крови и является сопроводительной терапией. Поэтому в некоторых публикациях рекомендуют проводить дополнительно терапию магнием при лечении постменопаузального и сенильного остеопороза (Seelig, 1990) [22, 33, 47].

Оротовая кислота

     Длительное восполнение дефицита магния (при хронических заболеваниях, стрессах) назначением внутрь неорганических солей магния в терапевтических дозах приводят, как правило, к побочным эффектам – диарее [2, 3, 10, 15]. Установлено, что некоторые органические кислоты, витамины повышают абсорбцию ионов магния в кишечнике и сокращают их потери с мочой. Использование различных соединений меньших доз магния с органическими кислотами обеспечило хороший терапевтический эффект и открыло новые возможности для терапии магнезией [16].

     Оротовая кислота (4-карбоксиурацил) – одна из органических кислот, которая не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием.

     Оротовая кислота может синтезироваться в организме человека или поступает с пищей; она содержится в сыворотке коровьего молока, еще более богато ею молоко козы и овцы [20]. Главная биологическая функция оротовой кислоты – ее участие в синтезе пиримидиновых оснований в качестве непосредственного предшественника. Таким образом, она является ключевым продуктом на пути биосинтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и зависимого от них синтеза протеинов. Через уридиндифосфатную (УДФ) глюкозу оротовая кислота влияет на обмен гликогена и гликолипидов. Через цитидиндифосфат (ЦДФ), холин и фосфолипиды осуществляется связь с липидными компонентами клеточной мембраны [32].

     Оротовая кислота способна стимулировать синтез АТФ. 90% внутриклеточного магния связаны первично на АТФ, значит повышение внутриклеточного депо АТФ посредством оротовой кислоты представляет собой основную предпосылку фиксации внутриклеточного магния.

     Оротовая кислота, конкурируя за связывание 5-фосфорибозилпирофосфата (ключевого промежуточного продукта синтеза гипоксантина – предшественника пуринов), способствует снижению образования мочевой кислоты, т.е. обладает гипоурикемическим действием [20].

     В эксперименте и в клинических исследованиях установлено, что оротовая кислота является кардиопротектором: ускоряет регенерацию миокарда, увеличивает устойчивость к ишемии и выживаемость при инфаркте. Кроме того, оротовая кислота оказывает защитное действие на ЦНС при гипоксии, травме, интоксикации, радиационном поражении, облегчает обучение и обработку информации, восстанавливает нормальный ответ на допамин [4, 9]. Обнаружено, что у человека при инфаркте миокарда оротовая кислота ускоряет положительную динамику ЭКГ, улучшает сократительную функцию миокарда, ее применение уменьшает летальность, предупреждает развитие застойной сердечной недостаточности. Отмечается уменьшение количества общего холестерина и улучшение метаболических показателей, что тормозит развитие атеросклероза; кроме того, происходит восстановление антитоксической, липолитической и желчеобразующей функции печени [16]. Таким образом, оротовая кислота оказывает благоприятные для организма метаболические эффекты и имеет самостоятельное фармакотерапевтическое действие.

Особенности действия магния оротата

     Магниевая соль оротовой кислоты хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладая незначительным послабляющим эффектом, в отличие от минеральных солей магния. Соединение оротовой кислоты с магнием дает дополнительные преимущества, поскольку обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку, где происходит диссоциация оротата магния. Таким образом, данное соединение способствует наиболее эффективному устранению дефицита магния в организме, стимуляции зависимых от магния энергетических процессов (в частности, протекающих с участием АТФ). Кроме того, за счет оротовой кислоты усиливаются пластические процессы, связанные с образованием пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, структурных белков, ферментов, гликопротеидов, гликолипидов, фосфолипидов, гликогена, глюкуронидов и других компонентов клетки. Данные эффекты особенно важны в условиях острого инфаркта миокарда, когда необходимо стимулировать репарационные процессы, улучшить утилизацию глюкозы и повысить энергетические запасы, увеличить устойчивость к ишемии, снизить возбудимость, нормализовать сократительную функцию миокарда, что имеет существенное клиническое значение [8].

     Магний-зависимые ферменты (АТФазы) контролируют такие жизненно важные функции, как работа мембранных ионных насосов, обеспечивающих поддержание электролитного баланса клетки (физиологического соотношения вне- и внутриклеточных концентраций ионов К+/Na+, Ca2+/Mg2+) и сохранение трансмембранного потенциала, процессы проведения нервного импульса, циклы мышечного сокращения/расслабления. Антагонизм с кальцием опосредует снижение скорости проведения нервного импульса в синапсах, что, наряду с миорелаксирующим и вазодилатирующим эффектом, снижением ответа на вазоконстрикторные гормоны и уменьшением симпатических эффектов, вносит вклад в антигипертензивное действие препарата [8, 16].

     Имеется целый ряд исследований (в т.ч. рандомизированных, плацебо-контролируемых), посвященных фармакотерапевтическому значению магния оротата в лечении различных заболеваний у людей. Эти исследования документируют эффективность магния оротата при ишемической болезни сердца, нарушениях сердечного ритма, эссенциальной гипертензии и сердечной недостаточности [1, 5, 10, 32, 33].

     Сахарный диабет часто сопровождается гипомагниемией и сниженным внутриклеточным содержанием магния у больных диабетом 1 типа, в т.ч. и при продолжительном лечении инсулином [24, 27]. Выявленная связь между инсулинозависимым усвоением глюкозы и магнием обусловлена участием магния в работе ключевых ферментов углеводного обмена, в частности, магний необходим для окисления рибозы по пентозофосфатному пути. Колебания уровня глюкозы в крови сами по себе увеличивают риск магниевой недостаточности, которая, в свою очередь, в еще большей степени нарушает углеводный обмен. Добавки магния позволяют больным сахарным диабетом 2 типа регулировать содержание сахара в крови, в результате их потребность в таблетированных противодиабетических препаратах обычно снижается [15, 16, 24, 36].

     Использование магния оротата (особенно при резистентности к инсулину) способствует улучшению утилизации глюкозы на фоне меньшей потребности в инсулине и сниженной потребности в кислороде при восприятии нагрузки. Поскольку сахарный диабет является нарушением, сохраняющимся в течение всей жизни, оротат магния может стать одним из препаратов для длительного применения, а также играть роль в профилактике диабетических осложнений, в особенности со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем [16, 27, 28, 36].

     Препарат может использоваться как средство восстановления, повышения работоспособности, профилактики и лечения различных форм физического перенапряжения, в частности, у спортсменов (Golf, 1988). Несомненную пользу можно ожидать от сочетанного применения Магнерота® с препаратами витаминов группы В (Мильгамма®) при нейровегетативных нарушениях, заболеваниях печени [16]. Использование Магнерота® как эффективного метаболического средства, содержащего обладающие синергическим действием натуральные компоненты, может быть рекомендовано практически во всех случаях, когда показаны восполнение дефицита магния и стимуляция обменных процессов [16].

Применение препарата Магнерот® при угрожающих преждевременных родах

     В настоящее время преждевременные роды – это большая социальная и экономическая проблема в связи с высоким риском инвалидизации, особенно среди новорожденных с экстремально низкой массой тела, и необходимостью проведения дорогостоящих мероприятий по выхаживанию недоношенных детей [27].

     Преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 недель (259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле; при этом масса тела плода составляет от 500 до 2500 г.

     По срокам гестации в соответствии с рекомендациями ВОЗ преждевременные роды делят следующим образом:

▪    очень ранние (на сроке 22–27 недель);

▪    ранние (на сроке 28–33 недели);

▪    собственно преждевременные (на сроке 34–37 недель).

     Согласно этим критериям, в США частота преждевременных родов за последние 10 лет составила в среднем 10,1%, в Великобритании –7,8%, во Франции – 7,2%, в Венгрии – 10%, в Германии – 9–10%, в Норвегии – 7,9% [3]. В 184 странах показатели преждевременных родов варьируют от 5 до 18% от числа рожденных детей [4]. По оценкам ВОЗ, преждевременно (до полных 37 недель беременности) ежегодно рождаются 15 млн детей, и этот показатель неуклонно увеличивается. Еще 1,1 млн детей ежегодно умирают из-за осложнений, связанных с преждевременными родами. Преждевременные роды являются основной причиной смерти новорожденных (детей первых четырех недель жизни) и второй после пневмонии причиной смерти детей в возрасте до 5 лет. Три четверти таких детей можно было бы спасти с помощью имеющихся экономически эффективных мер, даже при отсутствии отделений интенсивной терапии [4]. Мертворождаемость наблюдается в 8–13 раз чаще при преждевременных родах, чем при срочных. Перинатальная смертность у недоношенных новорожденных в 33 раза выше, чем у доношенных.

     Однако благодаря внедрению современных технологий, позволяющих проводить реанимационные мероприятия и интенсивную терапию, стало возможным выхаживание недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела (от 500 г). Приоритетность этого направления в акушерстве, успехи современной неонатологии позволили значительно увеличить число выживших новорожденных с экстремально низкой массой тела. В России частота преждевременных родов до введения новых критериев регистрации новорожденных (до января 2012 г.) составляла 4–5,8%, с 2012 г. этот показатель увеличился на 5% за счет очень ранних родов (с 22-й по 28-ю неделю гестации). Интранатальная смертность по этой же причине выросла в 4 раза, хотя показатель ранней неонатальной смертности практически не изменился по сравнению с 2010 г., что говорит о существенном улучшении качества неонатальной помощи. Кроме того, в последние годы увеличилось количество женщин, входящих в группу риска по развитию преждевременных родов, к которым относятся пациентки с рубцом на матке, экстрагенитальной патологией и др. [1, 4]. К новым факторам риска можно отнести и вспомогательные репродуктивные технологии, поскольку риск развития преждевременных родов при одноплодной беременности в результате ЭКО в 2 раза выше, чем при обычной беременности [4, 8].

Возможности коррекции дефицита магния при беременности

     В структуре всех акушерских осложнений частота угрозы прерывания беременности составляет до 29% [1]. Данные литературы свидетельствуют, что при симптомах угрозы прерывания беременности нарушается функция плаценты. Стойкое повышение маточного тонуса снижает фетоплацентарный кровоток и приводит к ухудшению транспорта кислорода и питательных веществ к плоду, вследствие чего развивается плацентарная недостаточность. На сегодняшний день к наиболее распространенным и изученным способам снижения повышенного тонуса миометрия относится применение магнийсодержащих препаратов [8, 19].

     Дефицит магния в организме беременной женщины проявляется нервозностью, низкой стрессоустойчивостью, тревожностью, нарушением сна, спазмами различных групп мышц, судорожными сокращениями. Последнее относится и к маточной мускулатуре, в связи с чем, возможно повышение ее тонуса, приводящее к самопроизвольному прерыванию беременности. Участие магния в процессе родоразрешения и значение его дефицита в возникновении неблагоприятных исходов для матери, плода и новорожденного обусловливают необходимость применения в акушерской практике магнийсодержащих препаратов [18].

     Препараты магния при беременности снижают тонус матки, оказывают вазодилатирующий эффект, улучшают кровоток в сосудах плаценты, снижают агрегацию тромбоцитов, участвуют в регуляции функции кишечника (ликвидация спастических запоров), обеспечивают адекватное функционирование центральной и периферической нервной системы, регуляцию сосудистого тонуса.

     Отмечено, что снижение содержания магния приводит к повышению тонуса миометрия и преждевременной маточной контрактильности. Токолитическая активность магния объясняется конкурентным антагонизмом с кальцием и способностью блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к ослаблению сокращений матки [17]. Препараты магния назначают практически всем беременным с привычным невынашиванием. Как показывают данные доказательной медицины, терапия препаратами магния играет существенную роль при беременности, в родах, для послеродовой реабилитации, а также для профилактики гестационного диабета и ожирения. Благоприятное влияние дополнительного приема магния на течение беременности и развитие плода было подтверждено Кохрановским исследованием, обобщившим результаты исследований с общим участием 2689 беременных женщин. По результатам объединенного анализа было выявлено, что прием магния до 25 недели беременности (по сравнению с плацебо) снижает частоту преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела. Кроме того, женщины, принимавшие магний, реже были госпитализированы, у них реже наблюдались явления угрозы прерывания беременности [12].

     Одним из перспективных препаратов, применяемых для лечения и профилактики дефицита магния, является магния оротат (Магнерот®). Одна таблетка препарата Магнерот® содержит 500 мг магния оротата, что соответствует 32,8 мг ионизированного магния. Магния оротат не диссоциирует в желудочно-кишечном тракте и крови, только после проникновения в клетку препарат расщепляется на свои компоненты. Это обеспечивает накопление магния в клетке, не влияя на его сывороточную концентрацию. Кроме того, оротовая кислота стимулирует синтез АТФ и способствует фиксации ионов магния на аденозинтрифосфат в клетке, что и определяет целесообразность такого сочетания. При применении этого препарата отсутствует гипермагниемия, наблюдающаяся при парентеральном введении магния сульфата, с чем связывают неблагоприятные эффекты последнего.

     Магнерот® – эффективный и безопасный препарат для терапии угрозы прерывания беременности на разных гестационных сроках, который может быть использован наряду с этиопатогенетическими методами лечения за счет создания оптимального уровня клеточного метаболизма и адекватного расслабления мускулатуры матки. Терапия препаратом Магнерот® уменьшает частоту случаев прерывания беременности и преждевременных родов, может проводиться длительно: от 2 недель и на протяжении всей беременности. Магнерот® назначается по 2 таблетки 3 раза в сутки ежедневно в течение 1-й недели, со 2-й недели и до окончания курса – по 1 таблетке 3 раза в сутки каждый день. Если есть необходимость в долгосрочном применении Магнерота® при беременности, после 4–6 недель лечения возможно применение по 1 таблетке препарата ежедневно. Принимать таблетки следует за час или через 4 часа после приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

     В 2016 г. в Республике Беларусь проводилась многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности использования препарата Магнерот® в акушерской и гинекологической практике. Наиболее распространенной патологией, требующей назначения Магнерота®, была угроза прерывания беременности. В группу наблюдения вошли пациентки, которым был выставлен диагноз согласно МКБ 10 пересмотра «О20 Кровотечение в ранние сроки беременности» и «О47 Ложные схватки». Согласно наблюдательной программе, препарат Магнерот® при этой патологии получало 3224 женщины в различные сроки гестации (табл. 1).

     В зависимости от сроков гестации все пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу вошли беременные женщины, которым препарат был назначен в первом триместре беременности, во вторую группу вошли пациенты, начавшие прием препарата со второго триместра и в третью – соответственно женщины, которые начали прием в третьем триместре.

     Препарат чаще назначался пациентам в сроках гестации с 12 до 23 недель (40,66% от общего количества получавших) при жалобах на тянущие боли внизу живота, ощущение тонуса матки, что вызывает достаточно большое количество обращений беременной женщины к акушеру-гинекологу за помощью. По мнению многих исследователей, наличие стойкого тонуса снижает фетоплацентарный кровоток и приводит к ухудшению транспорта кислорода и питательных веществ к плоду, вследствие чего, может развиться плацентарная недостаточность. На сегодняшний день наиболее распространенным способом снижения повышенного тонуса миометрия является применение магнийсодержащих препаратов [27].

     Согласно проведенному наблюдению у 23 пациентов (второй и третий триместр) из общего количества принимавших препарат, были выявлены признаки истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) (согласно МКБ 10 пересмотра «О34.3 Истмико-цервикальная недостаточность, требующая предоставления медицинской помощи матери»). Диагноз ИЦН, с последующей хирургической коррекцией швом или введением акушерского разгружающего пессария, был выставлен 8 (0,25%) пациентам во втором триместре, и соответственно – 15 (0,46%) в третьем.

     Средний возраст женщин, участвовавших в программе, составил 28 (25–32) лет.

     Все 3 группы пациентов не имели достоверных различий по возрасту (р≥0,05) (рис. 1).

     2840 (88,1%) пациентов принимали Магнерот® согласно инструкции: по 2 таблетки 3 раза в день в течение 7 дней, а затем – по 1 таблетке 3 раза в день (табл. 2). 7 (0,2%) пациентов принимали препарат по 2 таблетки на ночь, т.к. помимо тянущих болей внизу живота они отмечали еще и судороги в икроножных мышцах. 429 (13,3%) пациентов принимали препарат по 2 таблетки 2 раза в день. 279 (8,65%) пациентов принимали препарат по 1 таблетке 3 раза в день, а 88 (2,73%) беременных женщин принимали препарат по 1 таблетке 2 раза в день.

     Длительность приема варьировала от минимального количества дней до нескольких месяцев (рис. 2). При назначении препарата в первом триместре, хорошей его переносимости пациенты принимали его более длительно.

     При анкетировании было установлено, что результат лечения достигнут полностью в 99,44% (3206) случаев. Результат достигнут не полностью в 18 (0,56%) случаях. По результатам наблюдения можно выделить несколько моментов, от которых зависела длительность приема препарата: состояние пациентов, переносимость препарата, наличие побочных реакций, которые наблюдались во время его приема. У двух пациентов в сроке 7 недель и у одной пациентки в сроке 14 недель была установлена неразвивающаяся беременность, у двух пациентов – произошел самопроизвольный выкидыш в сроках 14 и 17 недель. Остальные 13 были вынуждены отказаться от приема препарата из-за побочных эффектов (табл. 3).

     Корреляционной зависимости между различными схемами приема препарата и результатами терапии, а также между длительностью приема препарата и нежелательными побочными реакциям не выявлено (/r/=–0,02).

     Таким образом, проведенная наблюдательная программа продемонстрировала высокую эффективность (99,44%) и хорошую переносимость препарата Магнерот®. При этом, схемы приема препарата по 1–2 таблетки 2 раза в день также возможен, наряду с установленными ранее и указанными в инструкции производителя препарата. Возможность назначения различных схем данного препарата расширяет границы его использования у беременных женщин в современном акушерстве.

Литература

1. Avtandilov A.G, Dzeranova K.M., Borovaya T.G., Didenko G.V. (2013) Vliyanie orotata magniya na soedinitel’notkannii karkas i inotropnuyu funktsiyu serdtsa u patsientov s prolapsom mitral’nogo klapana. Kliniko-morfologicheskoe issledovanie [Effect of magnesium orotate on the connective tissue framework and inotropic function of the heart in patients with mitral valve prolapse. Clinical and morphological study]. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii, vol. 9(4), рр. 390–397.

2. Andreev N.A., Moiseev B.C. (1995) Antagonisti kal’tsiya v klinicheskoi meditsine [Calcium antagonists in clinical medicine]. M.: Farmmedinfo, 158 р. (in Russian)

3. Andrianova M.Yu., Dement’eva I.I., Mal’tseva A.Yu. (1995) Magnii i ego balans [Magnesium and its balance]. Anesteziol. i reanimatol., vol. 6, рр. 73–76.

4. Afonina T.D., Kokoulina N.P., Izmozherov N.A., Izmozherova E.L. (1985) Vliyanie proizvodnih orotovoi kisloti na uroven’ endogennih tiolov v zhivotnih tkanyah [Effect of orotic acid derivatives on the level of endogenous thiols in animal tissues]. Proceedings of the Luchevoe porazhenie i ego modifikatsiya: Mat-li 2-i Vsesoyuzn. shkoli-semin. M., рр. 69–73.

5. Bobrova E.V. (2001) Antigipertenzivnaya effektivnost’ tiazidovih diuretikov i sostoyanie metabolizma magniya [Antihypertensive efficacy of thiazide diuretics and the state of magnesium metabolism]. Ukr. kardiol. zhurn., vol. 5, рр. 59–63.

6. Vertkin A.L., Gorodetskii V.V. (1997) Primenenie magniya v kardiologii [Application of magnesium in cardiology]. Kardiologiya, vol. 37, no 11, рр. 96–99.

7. Vladimirov O.A., Tofan N.І., Mellina І.M., Homіns’ka Z.B. (2000) Magnієviidefіtsit ta iogokorektsіya preparatom Magne B6 u vagіtnih z obtyazhenimakushers’kim anamnezom [Magnesium deficiency and its correction with Magne B6 in pregnant women with a history of obstetrical obstetrics]. Ped., akush. і gіnekol., vol. 6, рр. 123–126.

8. Gaisin I.R., Valeeva R.M., Maksimov N.I., Ishakova A.S., Hodirev L.A., SHilina L.V (2013) Orotat magniya v lechenii hronicheskoi arterial’noi gipertenzii u beremennih zhenschin [Magnesium Orotate in the treatment of chronic arterial hypertension in pregnant women]. Kardiologiya, vol. 8(5), рр.49–55.

9. Didenko L.V., Borovaya T.G., Kost E.A., Ulubieva E.A. (2015) Morfofunktsional’naya harakteristika fibroblastov kletochnoi kul’turi McCoy pri kul’tivirovanii s preparatami magniya [Morphofunctional characteristics of fibroblasts of the cell culture of McCoy during cultivation with magnesium preparations ]. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii, vol. 11(2), рр. 170–176.

10. Gorodetskii V.V., Talibov O.B. (2004) Preparati magniya v meditsinskoi praktike. Malaya entsiklopediya magniya [Magnesium preparations in medical practice. Small encyclopedia of magnesium]. M.: Medpraktika, 46 р. (in Russian)

11. Domnitskaya T.M., Dyachenko A.V., Kupriyanova O.O., Domnitskii M.V. (2000) Klinicheskoe znachenie primeneniya magniya orotata u podrostkov s sindromom displazii soedinitel’noi tkani serdtsa [Clinical significance of the use of magnesium orotate in adolescents with connective tissue dysplasia syndrome]. Kardiologiya, vol. 45, no 3, рр. 76–81.

12. Domnitskaya T.M., Trishina S.V. (2005) Vliyanie orotata kaliya na otdel’nie pokazateli apoptoza i kal’tsievogo gomeostaza u detei v faze remissii bronhial’noi astmi [Effect of potassium orotate on individual indices of apoptosis and calcium homeostasis in children in the phase of bronchial asthma remission]. Sovrem. pediatriya. Nauchno-prakt. zhurnal, vol. 3, рр. 46–49.

13. Emel’yanov A.V., Goncharova V.A., Sinitsina T.M. (1996) Opit primeneniya sul’fata magniya v lechenii bol’nih bronhial’noi astmoi [Experience in the use of magnesium sulfate in the treatment of patients with bronchial asthma]. Klin. med., vol. 74, no 8, рр. 55–58.

14. Kozlov P.V. (2007) Etiologiya i patogenez prezhdevremennogo razriva plodnih obolochek pri nedonoshennoi beremennosti [Etiology and pathogenesis of premature rupture of membranes with premature pregnancy]. Voprosi ginekologii, akusherstva i perinatologii, vol. 6, no 2, рр. 64–72.

15. Kolomiets V.V., Bobrova E.V. (1998) Fiziologicheskie mehanizmi regulyatsii metabolizma magniya [Physiological mechanisms of magnesium metabolism regulation]. Ukr. kardiol. zhurn., vol. 4, рр. 54–58.

16. Korpachev V.V., Gurskaya I.M. (2007) Metabolicheskie effekti i klinicheskoe primenenie magniya orotata [Metabolic effects and clinical use of magnesium orotate]. Mezhdunarodnii endokrinologicheskii zhurnal, vol. 2(8), рр. 27–32.

17. Kostenko І.F., Іl’їn І.E., Kornіts’ka G.V. (2001) Іmunoreabіlіtatsіyadіtei, yakі chasto hvorіyut’, za dopomogoyupіratsetamu, tsinku і orotatukalіyu [Immune rehabilitation of children who often get sick with piracetam, zinc and potassium orotate]. Ped., akush і gіnekol., vol. 4, рр. 81–82.

18. Krouter K. (2010) Beremennost’ i rodi: kokranovskoe rukovodstvo [Pregnancy and birth: Cochrane Guide]. M.: Logosfera, 410 р. (in Russian)

19. Lazebnik L.B., Drozdova S.L. (1997) Korrektsiya magnievogo defitsita pri serdechno-sosudistoi patologii [Correction of magnesium deficiency in cardiovascular disease]. Kardiologiya, vol. 37, no 5, рр. 103–104.

20. (2003) Lechenie orotatom magniya. Magnerot [Treatment with magnesium orotate. Magnerot]. M.: Medpraktika, 27 р. (in Russian)

21. Martinov A.I., Ostroumova A.A., Mamaev V.I. (1999) Rol’ magniya v patogeneze i lechenii arterial’noi gipertonii [The role of magnesium in the pathogenesis and treatment of arterial hypertension]. Ter. arhiv., vol. 71, no 12, рр. 67–69.

22. (2002) Metabolizm magniya i terapevticheskoe znachenie ego preparatov. Posobie dlya vrachei [Metabolism of magnesium and the therapeutic value of its drugs. Manual for doctors]. M.: Medpraktika, 32 р. (in Russian)

23. Mubarakshina O.A. (2012) Sovremennie podhodi k primeneniyu preparatov magniya u beremennih zhenschin [Modern approaches to the use of magnesium preparations in pregnant women]. Akusherstvo i ginekologiya, vol. 5, рр. 109–112.

24. Posohova E.A. (1981) Vliyanie orotovoi kisloti, pangamata kal’tsiya i lipoamida na ul’trastrukturnie izmeneniya gepatotsitov pri distrofii pecheni [Effect of orotic acid, calcium pangamate and lipoamide on ultrastructural changes in hepatocytes in liver dystrophy]. Byul. eksp. biol. i med., vol. 91, no 1, рр. 76–78.

25. (2006) Primenenie Magnerota v akusherskoi praktike: instruktivnoe pis’mo Rossiiskogo obschestva akusherovginekologov dlya vrachei obschei praktiki № 97 ot 09.06.2006 g. [The use of Magnerot in obstetric practice: a briefing letter from the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists for general practitioners № 97 at 09.06.2006].

26. Svyatov I.S., Shilov A.M. (1996) Magnii – prirodnii antagonist kal’tsiya [Magnesium is a natural calcium antagonist]. Klin. med., vol. 74, no 3, рр. 54–56.

27. Serov V.N., Tyutyunik V.L., Balushkina A.A. (2013) Sposobi terapii ugrozhayuschih prezhdevremennih rodov [Methods of therapy of threatening premature birth]. Effektivnaya farmakoterapiya, vol. 8 (2), рр. 44–49.

28. Sidel’nikova V.M. (2008) Profilaktika i lechenie ugrozhayuschih prezhdevremennih rodov [Prevention and treatment of threatening premature births]. Akusherstvo i ginekologiya, vol. 3, рр. 43–47.

29. Sinyachenko O.V. (2003) Suchasnі poglyadi na patogenetichne lіkuvannya podagri [Modern views on the pathogenetic treatment of gout]. Ukr. revmatol. zhurnal, vol. 1, no 11, рр. 35–41.

30. Tkachuk A.M., Kokunin V.A. (1982) Vidovaya spetsifichnost’ nakopleniya orotovoi kisloti v tkanyah zhivotnih. Voprosi evolyutsionnoi fiziologoii: Tez. soobsch. [Specific specificity of the accumulation of orotic acid in animal tissues]. L., 293 р. (in Russian)

31. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Kalacheva A.G., Oschepkova E.G., Martinov A.I. (2015) Metaanaliz klinicheskih vozdeistvii orotata magniya na serdechno-sosudistuyu sistemu [Meta-analysis of clinical effects of magnesium orotate on the cardiovascular system]. Terapevticheskii arhiv, vol. 6, рр. 88–97.

32. Trisvetova E.L. (2014) Defitsit magniya i serdechno-sosudistie zabolevaniya: vremya deistvovat’ [Magnesium deficiency and cardiovascular diseases: time to act]. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii, vol. 10(1), рр. 99–105.

33. Trisvetova E.L., Patorskaya O.A., Ponomarenko I.N., Chichko R.Yu., Kursevich V.V., Novikova M.V. (2016) Vliyanie orotata magniya na serdechno-sosudistuyu sistemu molodih patsientov s mnogofaktornimi narusheniyami soedinitel’noi tkani (postmarketingovoe nablyudenie EMOTION) [Effect of magnesium orotate on the cardiovascular system of young patients with multifactorial connective tissue disorders (post-marketing EMOTION)]. Meditsinskie novosti, vol. 3, рр. 55–60.

34. Chekman I.S, Gorchakova N.A., Nikolai S.L. (1992) Magnii v meditsine [Magnesium in medicine]. Kishinev, 101 р. (in Russian)

35. Shalina R.I., Plehanova E.R. (2007) Kompleksnaya terapiya beremennih s ugrozoi prezhdevremennih rodov [Complex therapy of pregnant women with the threat of premature birth]. Voprosi ginekologii, akusherstva i perinatologii, vol. 6, no 1, рр. 33–40.

36. Shmakov R.G. (2010) Primenenie magniya v akusherstve [Application of magnesium in obstetrics]. Lechaschii vrach, vol. 11, рр. 15–20.

37. Yavelov I.S. (1996) Vnutrivennaya infuziya magniya pri ostrom infarkte miokarda [Intravenous magnesium infusion with acute myocardial heart attack]. Kardiol., vol. 36, no 10, рр. 79–82.

38. Altura В.М. (1991) Basic biochemistry and physiology of magnesium: A brief review. Magnesium & Trace Elements, рр. 167–171.

39. Berghella V., Blackwell S., Anderson B. (2012) Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 206, no 5, рр. 376–386.

40. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. (2009) Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst. Rev., vol. 1. CD004661.

41. Engstrom A., Tobelmann R. (1983) Nutritional consequences of reducing sodium intake. Ann. Int. Med., vol. 92, no 6, рр. 870–872.

42. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D. (2008) Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet, vol. 371, no 9606, рр. 75–84.

43. Hájek Z., Horáková V., Koucký M. (2012) Acute or expectant management in premature labour with preterm premature rupture of the membranes? CeskaGynekol., vol. 77, no 4, рр. 341–346.

44. Hutzal C.E., Boyle E.M., Kenyon S.L. (2008) Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 199, no 6, р. 620.

45. James M.F. (2010) Magnesium in obstetrics. Best Pract. Res. Clin.Obstet. Gynecol., vol. 24, no 3, рр. 327–337.

46. Manuck T.A., Maclean C.C., Silver R.M. (2009) Preterm premature rupture of membranes: does the duration of latency influence perinatal outcomes? Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 201, no 4, р. 414.

47. Mierch J., Crancharov K., Krause G.-J. (1987) Biological activity and mode of action of some dihydroorotic acid and derivatives. Biomed. Biochim. Acta., vol. 46, no 5, рр. 307–315.

48. Pasquier J.C., Picaud J.C., Rabilloud M. (2009) Neonatal outcomes after elective delivery management of preterm premature rupture of the membranes before 34 weeks’ gestation (DOMINOS study). Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., vol. 143, no 1, рр. 18–23.

49. Picklesimer A.H., Billings D., Hale N. (2012) The effect of Centering Pregnancy group prenatal care on preterm birthin a low-income population. Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 206, no 5, р. 415.

50. Roffi M., Kanaka Ch., Mullis P., Peheim E. (1994) Hypermagesiuria in children with newly diagnosed insulindependent diabetes mellitus. Am. J. Nephrol., vol. 14, no 3, рр. 201–206.

51. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. (1995) Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy. Am. J. Cardiol., vol. 75, no 5, рр. 321–323.

52. Simchen M., Dulitzky M., Mashiach S. (1998) Ajustment of magnesium sulfate infusion rate in patients with preterm labor. Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 179, no 4, рр. 994–998.

53. Slager J., Lynne S. (2012) Treatment options and recommendations to reduce preterm births in women with short cervix. J. Midwifery Womens Health., vol. 57, no 1, рр. 12-18.

54. Smith L.K., Draper E.S., Manktelow B.N. (2007) Socio-economicine qualities in very preterm birth rates. Arch. Dis.Child. Fetal. Neonatal. Ed., vol. 92, no 1, рр. 11–14.

55. Swadpanich U., Lumbiganon P., Prasertcharoensook W. (2008) Antenatal lower genital tract infection screeningand treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst. Rev., vol. 16. Is.2.CD006178.

56. Wirell M., Wester P., Stegmayer B. (1994) Nutritional dose of magnesium in hypertensive patients on beta blockers lowers systolic blood pressure. J. Intern. Med., vol. 236, no 2, рр. 189–195.