Е.Л. Трисветова1, О.А. Паторская1, И.Н. Пономаренко2, Р.Ю. Чичко3, В.В. Курсевич3, М.В. Новикова3.

1 Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2 Минский городской консультационно-диагностический центр, Беларусь

3 2-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь

Влияние оротата магния на сердечно-сосудистую систему молодых пациентов с многофакторными нарушениями соединительной ткани (постмаркетинговое наблюдение – ЭМОТИОН)

E.L. Trisvetova, O.A. Patorskaya, I.N. Ponomarenko, R.Yu. Chichko, V.V. Kursevich, M.V. Novikova

1 Belarusian State Medical University, Minsk

2 Minsk City Consulting and Diagnostic Centre, Belarus

3 2-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь/ Belarus 32th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus

Effect of magnesium orotate in the cardio-vascular system young patients with multifactorial disorders of connective tissue (Post-marketing surveillance – EMOTION)


Резюме. При многих наследственных нарушениях соединительной ткани наблюдают дефицит магния, восполнение которого магнийсодержащими препаратами считают патогенетическим лечением, улучшающим структуру соединительной ткани, уменьшающим вегетативный дисбаланс и повышающим качество жизни пациентов. Постмаркетинговое наблюдение эффективности и безопасности применения Магнерота у молодых людей с многофакторными нарушениями соединительной ткани (ЭМОТИОН) через 4 и 8 недель лечения показало антиаритмический, вегетотропный и вазорегулирующий эффект препарата, повышение оценки самочувствия пациентов, хорошую переносимость и отсутствие нежелательных реакций. Ключевые слова: магнерот, наследственные нарушения соединительной ткани, инструментальное исследование, сердечно-сосудистая система, визуальная аналоговая шкала.


Summary. In many hereditary disorders of connective tissue was observed magnesium deficiency, supplementation of magnesium-containing drugs which consider pathogenetic treatment improves the structure of the connective tissue, reduces vegetative imbalance and improve the quality of life of patients. Post-marketing monitoring efficacy and safety of magnerot young people with multifactorial disorders of connective tissue (EMOTION) after 4 and 8 weeks of treatment showed an antiarrhythmic, Wegetotropona vasoregulating and effect of the drug, increasing the well-being of patients evaluation, well-tolerated and no adverse reactions. Keywords: magnerot, heritable disorders of connective tissue, instrumental study, the cardiovascular system, visual analogue scale.

     Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ), включающие моногенные синдромы и многофакторные фенотипы, характеризуются многообразием клинических форм от доброкачественных без дисфункции органов и систем до полиорганных и полисистемных проявлений, снижающих качество и влияющих на прогноз жизни [1, 2]. Моногенные синдромы (синдром Марфана, Элерса – Данло, несовершенный остеогенез и др.) встречаются редко, многофакторные фенотипы (марфаноподобный, элерсоподобный, неклассифицируемый), по данным разных исследователей, диагностируют в 9–35,7% случаев [3, 4].
     Качество и прогноз жизни при ННСТ часто определяют сердечно-сосудистые изменения, выявляемые в виде малых аномалий сердца и крупных сосудов, извитости, структурных и топографических аномалий артерий среднего и мелкого калибра, аномалий строения клапанов и стенок вен и др.
     Сердечно-сосудистые проявления многофакторных нарушений соединительной ткани обусловлены изменениями внеклеточного матрикса соединительной ткани, наличием малых аномалий сердца и вегетативным дисбалансом [2, 3]. Медикаментозная коррекция вызывает трудности в связи с неуточненными и, вероятно, различными механизмами развития, вызванными средовыми, генетическими и стохастическими причинами, а также полиморфизмом и прогредиентным течением клинических проявлений. Вместе с тем предложено патогенетическое лечение, включающее применение препаратов, содержащих магний, который улучшает структуру соединительной ткани, уменьшает признаки вегетативных расстройств, частоту аритмий сердца, степень митральной регургитации при пролапсе митрального клапана и тем самым улучшает качество жизни пациента [3, 5–7].
     Дефицит магния в организме человека выявляют при многих физиологических и патологических состояниях. Результаты эпидемиологических исследований в России продемонстрировали у значительной (47,8%) доли пациентов, обратившихся за медицинской помощью, дефицит магния. У госпитализированных пациентов с острым коронарным синдромом и пребывающих в отделениях интенсивной терапии и реанимации дефицит магния диагностировали еще чаще – в 90 и 70% случаев соответственно [8, 9]. Во многих исследованиях показано снижение со держания магния в тканях и биологических жидкостях (кровь, моча, слюна), биопсийном материале (скелетная мускулатура, межпозвонковые диски, небные миндалины), волосах, коже у лиц с ННСТ [3, 7, 10].
     Уникальный цикл работ по исследованию значения магния при дисплазии соединительной ткани (синоним ННСТ), показавший важную роль ионов магния в выработке фибробластами полноценного коллагена, биодеградации коллагеновых и, возможно, эластиновых волокон, а также полисахаридных нитей гиалуронана, обусловливающих основные свойства (механические и эластические) волокнистой соединительной ткани, опубликован О.А. Громовой и соавт. Авторы выявили новые молекулярные механизмы взаимосвязи дефицита магния и соединительной ткани, включающие дестабилизацию транспортной РНК и сплайсеосом, деактивацию гиалуронансинтетаз и повышение активности гиалуронидаз, активацию матричных металлопротеиназ, инактивацию эластаз, активацию трансглутаминазы и лизилоксидазы, а также аутоиммунные реакции, обусловленные аллелем bw35 гена HLA–B [6, 8, 11].
     Клинически подтвержденное влияние препаратов магния показано при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, аритмиях сердца, дислипидемии и нарушении углеводного обмена, сердечной недостаточности, соматоформной вегетативной дисфункции, первичном пролапсе митрального клапана, дисплазии соединительной ткани [12–16]. Эффекты воздействия магния включали снижение частоты нейровегетативных проявлений, нормализацию сосудистого тонуса, антиаритмический, кардиотрофический и мембраностабилизирующий эффекты, повышение качества жизни пациентов [3, 5, 14, 17–19]. Диагностика дефицита магния основывается на разработанных тестахвопросниках, клинических проявлениях, результатах лабораторных исследований и выявлении факторов риска развития недостатка магния в организме [11, 13].
      Коррекцию недостатка магния проводят фармакологическими препаратами с магнием, а также увеличивая в рационе содержание продуктов с высокой концентрацией макроэлемента. За истекшие 20 лет стойкую позицию заняли магнийсодержащие препараты II и последующих поколений, представляющих органическую соль макроэлемента или соединение с аминокислотами. Органические соли магния (оротат, цитрат, лактат, аспаргинат и др.) отличает от препаратов I поколения лучшая всасываемость в желудочно-кишечном тракте и усвояемость. К тому же препараты II поколения при клиническом использовании редко вызывают нежелательные реакции. С целью лучшего проникновения ионов магния в клетку применяют соединения с оротовой кислотой, витаминами В6, В1, D, С, карнитином, препаратами кальция [20, 21].
     Оротовая кислота является производным пиримидинового основания урацила и одним из метаболических предшественников пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для нормального процессинга анаболических реакций во всех тканях и органах человека. Участие в биосинтезе пиримидиновых нуклеотидов уридинмонофосфата и цитидинмонофосфата обеспечивает стимуляцию синтеза белковой части организма животных и растений [20].


Качество и прогноз жизни при ННСТ часто определяют сердечно-сосудистые изменения, выявляемые в виде малых аномалий сердца и крупных сосудов, извитости, структурных и топографических аномалий артерий среднего и мелкого калибра, аномалий строения клапанов и стенок вен и др.


     Исследованиям оротата магния (Магнерот, Верваг Фарма, Германия) в клинической практике при ННСТ посвящены многие публикации [3, 7, 10, 14, 17, 22–24]. Авторы, применяя Магнерот от 2 месяцев до 15 лет, во всех случаях показали эффективность и безопасность терапии. При краткосрочном применении влияние Магнерота отмечали на многие клинические симптомы: сердцебиение, кардиалгию, парестезии, липотимию. В результате длительного приема Магнерота (1500 мг/сутки трехмесячными курсами 2 раза в год) у 31 пациента с дисплазией соединительной ткани и пролапсом митрального клапана улучшилось общее состояние, качество жизни, уменьшились частота и степень тяжести многих клинических симптомов заболевания. При мониторировании результатов эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) выявлено уменьшение глубины пролабирования створок митрального клапана, степени митральной регургитации, размера левого предсердия, частоты миксоматоза створок. Авторы отметили нормализацию типа центральной гемодинамики (преобладание эукинетического типа на фоне лечения), времени изоволюметрического расслабления левого желудочка; уменьшение средней частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии, наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца; нормализацию артериального давления [24].
     Таким образом, оротат магния, участвуя во многих метаболических процессах в организме, оказывает благоприятное клиническое действие при краткосрочном и долгосрочном применении у пациентов с ННСТ.

     Разработка новых рекомендаций по ННСТ с выделением трех фенотипов (марфаноподобный, элерсоподобный и неклассифицируемый) группы многофакторных нарушений послужила основанием для проведения постмаркетингового наблюдения эффективности и безопасности применения Магнерота у молодых людей с многофакторными нарушениями соединительной ткани. Постмаркетинговое наблюдение (Эффективность и безопасность МагнерОта при наследсТвенных нарушенИях сОединительной ткаНи – ЭМОТИОН) выполнено в мае – ноябре 2015 г. на базе 2-й городской клинической больницы г. Минска, Городского кардиологического диспансера и Минского городского консультационно-диагностического центра.

Материалы и методы

     Дизайн – открытая сравнительная проспективная наблюдательная программа с последовательным включением пациентов, соответствующих следующим критериям: возраст – 18–27 лет; признаки многофакторного нарушения соединительной ткани (марфаноподобного, элерсоподобного или неклассифицируемого фенотипа); наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в наблюдении.
     Критерии исключения: наличие фенотипических признаков моногенных синдромов (Марфана, Луйса – Дитца, несовершенного остеогенеза, Элерса – Данло и др.); заболевания внутренних органов (в том числе врожденные пороки сердца, артериальная гипертензия, миокардит в текущее время или в анамнезе, кардиомиопатии, сахарный диабет, болезни почек и печени); психические болезни; заболевания центральной нервной системы; гиперчувствительность к препаратам магния.
     Обследование пациентов проводили во время трех амбулаторных визитов (исходно, через 4 и 8 недель), которым в большинстве случаев (96%) предшествовало стационарное обследование (по направлению из военкомата), поскольку возраст всех участников соответствовал призывному (18–27 лет). С первого дня наблюдения (первый визит) пациенты основной группы получали Магнерот по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 1 недели, далее по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 7 недель и в течение первых 4 недель – поливитамины и аскорбиновую кислоту 0,5 г/сутки (симптоматическое лечение). Группа сравнения получала в течение 4 недель поливитамины и аскорбиновую кислоту в той же дозировке.

Рисунок 1. Дизайн открытого проспективного сравнительного наблюдения эффективности и безопасности Магнерота у мужчин молодого возраста ЭМОТИОН


     У участников наблюдения изучали наследственный анамнез (наличие у родственников первой линии заболеваний сердечно-сосудистой системы, ННСТ). Оценивали антропометрические данные, фенотип, физическое развитие. Изучали жалобы и продолжительность развития симптомов. Проводили физикальное исследование, измерение артериального давления (АД) на обеих руках, частоты сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиографическое исследование (ЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ, вариабельность сердечного ритма (ВСР), исследование функционального состояния вегетативной нервной системы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, щитовидной железы, рентгенографию органов грудной клетки. Лабораторные исследования включали общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови (билирубин, креатинин, глюкоза, АСТ, АЛТ, холестерин, С-реактивный протеин), гормоны щитовидной железы.
     Самочувствие пациенты оценивали по визуальной аналоговой шкале от 0 (самое плохое самочувствие) до 10 (отличное, максимально возможное самочувствие) (рис. 1). Наблюдение выполняли в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practiсe) и принципами Хельсинской декларации в случае подписания участниками информированного согласия и соответствия критериям включения.
     Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS 6.12 (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением параметрических и непараметрических алгоритмов вариационной статистики, учитывающих шкалы измерений каждого показателя.
     В начале программы наблюдения исследовали 102 пациентов, из которых 91 человек прошел запланированное обследование на трех визитах, 10 – не явились на третий визит, 1 – не применял в течение 2 месяцев назначенное лечение. Магнерот и симптоматическое лечение в течение двух месяцев получали 73 человека, остальные (n=18) – симптоматическое лечение.
     На основании антропометрических, фенотипических признаков и результатов ЭхоКГ, анализируемых согласно национальным Рекомендациям по диагностике и лечению наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани, группу с ННСТ (n=91) сформировали из 83 пациентов с марфаноподобным фенотипом, 8 – с неклассифицируемым фенотипом. В основной группе пациентов, получавших Магнерот, у 65 диагностирован марфаноподобный фенотип, у 8 – неклассифицируемый, в группе сравнения у 18 человек определили марфаноподобный фенотип.
     При сопоставлении возраста, отягощенности по наследственному анамнезу, перенесенных заболеваний, занятий спортом и физической культурой, вредных привычек (курение) достоверных различий в основной группе и группе сравнения не выявили.

Рисунок 2. Структура и доля основных жалоб пациентов исследуемых групп на первом визите


     Исследование субъективного состояния включало оценку жалоб на повышенную утомляемость, снижение настроения, слабость, раздражительность, апатию, головную боль напряжения, локализующуюся в лобной и затылочной областях, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, зябкость пальцев рук и ног, парестезии в конечностях, кардиалгии (боль колющего характера с иррадиацией под левую лопатку) или дискомфорт в левой половине грудной клетки, сердцебиение, потливость (рис. 2).

     При электрокардиографическом исследовании в 12 отведениях средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов обеих групп составила 71,0 уд/мин средняя продолжительность интервала PQ – 0,15 с, интервала QRS – 0,12 с, интервала QRST – 0,34 с. В 97,8% случаев определили синусовый ритм, в 1,82% – несинусовый (правопредсердный), в 7,28% – синусовую аритмию, в 6,4% – дыхательную аритмию, в 5,5% – миграцию водителя ритма по предсердиям.
     Нарушения ритма и проводимости выявили у 31% пациентов, среди них в виде синусовой брадикардии – у 23%, синусовой тахикардии – у 8,1%, наджелудочковой экстрасистолии – у 3,3%, желудочковой экстрасистолии – у 1,1%, неполной и полной блокады пучка Гиса – у 17,9%, синдрома CLC – у 4,4%.
     Изменения конечной части желудочкового комплекса в виде синдрома ранней реполяризации выявили в 35,1% случаев, нарушения процессов реполяризации – в 3,3%.
     При суточном мониторировании ЭКГ отметили увеличение ЧСС в ночные часы (76 уд/мин), уменьшение циркадного индекса (1,2; 95% ДИ 1,29–1,38), что свидетельствовало о вегетативной недостаточности, характерной для пациентов с ННСТ. Нарушения ритма и проводимости в течение суток диагностировали часто (90,1%), по сравнению с ЭКГ в 12 стандартных отведениях, выявили наджелудочковую экстрасистолию в 93,4% случаев (количество экстрасистол за сутки от 1 до 26 884), желудочковую экстрасистолию – в 35,2% (количество экстрасистол от 1 до 126 700). Паузы более 1800 мс регистрировали у 21,9% пациентов, часто на фоне синоатриальной блокады 2 степени (50,5%) и атриовентрикулярной блокады 2 степени типа Мобитц 1 и 2 (34,1%).


Оротат магния, участвуя во многих метаболических процессах в организме, оказывает благоприятное клиническое действие при краткосрочном и долгосрочном применении у пациентов с ННСТ.


     Синусовую брадикардию в виде редких эпизодов в течение суток регистрировали в 11% случаев, миграцию водителя ритма по предсердиям – в 34,1%.
     Результаты пробы с физической нагрузкой (велоэргометрия, n=87), выполненные во время пребывания в стационарах, свидетельствовали о хорошей физической работоспособности большинства пациентов, что подтверждалось высокой толерантностью к физической нагрузке (у 64%) и отсутствием ишемических изменений на ЭКГ. Физиологическую реакцию артериального давления (АД) на нагрузку показали 64,4%, гипертензивную – 23,9%, дистоническую – 11,5% пациентов.


Магнерот содержит достаточное количество магния в одной таблетке, а оротовая кислота обеспечивает его проникновение в клетку, хорошее усвоение и проникновение в ткани. Повышению приверженности к лечению способствует улучшение состояния пациента при 8-недельном применении препарата, его хорошая переносимость и отсутствие нежелательных эффектов.


     Оценка результатов исследования функции вегетативной нервной системы в покое свидетельствовала о снижении показателей суммарного состояния вегетативной нервной системы, преобладании парасимпатических влияний на фоне снижения симпатических составляющих вариабельности сердечного ритма. После выполнения ортостатической пробы сохранялось снижение суммарного тонуса вегетативной нервной системы, снизилось парасимпатическое и усилилось симпатическое влияние на ритм сердца.
     При оценке фоновой ВСР показатель активности регуляторных систем соответствовал перенапряжению регуляторных механизмов у 28%, резко выраженное функциональное напряжение – у 46%, умеренное – у 8%, выраженное – у 6%, истощение регуляторных систем – у 12% пациентов. При оценке ортостатической ВСР значение показателя активности регуляторных систем указывало на перенапряжение регуляторных механизмов у 16%, резко выраженное функциональное напряжение – у 34%, умеренное – у 10%, выраженное – у 10%, истощение регуляторных систем – у 20%. У 10% пациентов активность регуляторных систем соответствовала норме.
     Результаты ЭхоКГ-исследования свидетельствовали о морфометрических показателях, соответствующих показателям здоровых людей того же возраста, вместе с тем отметили тенденцию к увеличению ширины аорты на уровне аортального клапана (p<0,05), толщины межжелудочковой перегородки в диастолу (р=0,06), уменьшение диаметра левого предсердия (p<0,05). Гемодинамические показатели характеризовались уменьшением конечного диастолического объема левого желудочка (p<0,05) и незначительным снижением ударного объема (p<0,01). Малые аномалии сердца диагностированы в виде пролапса митрального клапана
1 степени с/без митральной регургитацией (не более 1 степени), аномально расположенных хорд левого желудочка (единичных и множественных), сети Киари, удлинения створочных хорд митрального клапана, избыточной трабекулярности правого желудочка.
     Гемодинамические изменения у молодых людей с ННСТ свидетельствуют о невыраженной диастолической дисфункции левого желудочка, обусловленной различными причинами, среди которых нарушения метаболизма и структуры внеклеточного матрикса соединительной ткани, продукции фибробластами неполноценного коллагена, частично утрачивающего свои основные (прочность, эластичность) свойства.
     Изменения размеров сердца и функция левого желудочка зависят также от положения сердца в грудной клетке. При ННСТ антропометрические исследования показали меньший объем грудной клетки и деформацию грудной клетки за счет сколиоза или кифосколиоза грудного отдела позвоночника, уменьшения передне-заднего размера и за счет вдавленных спереди ребер. Наличие малых аномалий сердца (пролапса митрального клапана, аномально расположенных хорд, избыточной трабекулярности правого желудочка и др.) вызывает изменения формы, объема камеры сердца (часто левого желудочка) и изменения внутрисердечной гемодинамики с компенсаторной гипертрофией одной из стенок левого желудочка (при поперечных срединных или базальных аномально расположенных хордах).
     Известно, что к причинам меньших по сравнению с нормальными значениями размеров левого предсердия у людей с ННСТ относится уменьшение притока крови в результате депонирования крови в венозных сосудах нижних конечностей из-за повышенной растяжимости стенок вен и неполноценности клапанного аппарата.

Рисунок 3. Структура и доля основных жалоб пациентов основной группы до и после лечения Магнеротом

     Оценка самочувствия по визуальной аналоговой шкале на 1 визите в обеих группах до начала лечения соответствовала величинам от 3 до 6 (средний балл 4,2±1,1).
На втором визите незначительное субъективное улучшение состояния отметили 34%, определенное улучшение общего состояния – 27%, без изменений самочувствие осталось у 39% мужчин. Средний балл общего самочувствия – 4,8±1,6 (р>0,05).
     На третьем визите (через 8 недель) выраженность клинических признаков изменилась (рис. 3).
     Достоверно уменьшилась доля пациентов, испытывающих головную боль, кардиалгии, слабость и утомляемость, снижение настроения. Результаты ЭКГ в 12 стандартных отведениях показали достоверное снижение ЧСС в основной группе (65,2±3,7; р<0,05) и синусовый ритм в 100% случаев. Нарушения ритма и проводимости встречались реже по сравнению с исходным исследованием (24,6 против 31%) и результатами группы сравнения (р<0,05) (рис. 4). В структуре аритмий сердца преобладала синусовая брадикардия (16%), синусовая тахикардия встречалась редко (4,2%), отсутствовала экстрасистолия и синдром CLC, частота нарушений проводимости и синдрома ранней реполяризации не изменилась. Не регистрировали нарушений процессов реполяризации.

Рисунок 4. Результаты электрокардиографического исследования до и после лечения Магнеротом


     После лечения у 27 пациентов исследовали ВСР. Наиболее выраженную динамику претерпели показатели ВСР у пациентов основной группы (n=27). Результаты исследования в покое показали разнонаправленное действие Магнерота на ритм сердца: повышение показателей суммарного состояния вегетативной нервной системы, снижение парасимпатического и повышение симпатического влияния, что указывало на установление равновесия в вегетативной нервной системе. При анализе фоновой ВСР выявили уменьшение доли пациентов с перенапряжением регуляторных механизмов, резко выраженным функциональным напряжением, истощением регуляторных систем (р<0,05), повышение умеренного истощения регуляторных систем.
     При выполнении ортостатической пробы в 32% случаев отметили нормальную активность регуляторных систем, уменьшение доли пациентов (11%) с истощением регуляторных систем. Повышенная оценка субъективных ощущений пациентов о самочувствии свидетельствовала об эффективном применении Магнерота у молодых мужчин с ННСТ. У 17 пациентов оценка по ВАШ соответствовала 10, у остальных не опускалась ниже 7 (средний балл – 7,7±1,3).
     За время наблюдения не отмечено нежелательных эффектов и отказа от приема Магнерота, что свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости препарата.

Выводы

1. В постмаркетинговом наблюдении ЭМОТИОН у мужчин молодого возраста с ННСТ продемонстрирована клиническая эффективность Магнерота, проявляющего антиаритмический, вегетотропный и вазорегулирующий эффект и, тем самым, повышающего оценку самочувствия пациентов.
2. Клинические и лабораторные признаки дефицита магния при ННСТ, теоретическое обоснование механизмов развития неполноценной соединительной ткани и вегетативного дисбаланса в условиях недостатка магния в организме явились обоснованием применения оротата магния, оказывающего патогенетическое и симптоматическое действие.
3. Магнерот содержит достаточное количество магния в одной таблетке, а оротовая кислота обеспечивает его проникновение в клетку, хорошее усвоение и проникновение в ткани. Повышению приверженности к лечению способствует улучшение состояния пациента при 8-недельном применении препарата, его хорошая переносимость и отсутствие нежелательных эффектов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Земцовский, Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца / Э.В. Земцовский. – СПб.: Политекс, 2000. – 115 с.
2. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани. Национальные рекомендации. – Минск: Профессиональные издания, 2015. – 48 с.
3. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. – СПб.: ЭЛБИ, 2009. – 714 с.
4. Проект Российских рекомендаций «Наследственные и мультифакториальные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения» // Педиатрия. – 2014. – №5 (93). – Прил. 1.
5. Трисветова, Е.Л. Стратегия и тактика лечения пациентов с наследственными нарушениями соединительной ткани / Е.Л. Трисветова // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2015. – №2 (7). – С.60–93.
6. Громова, О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния / О.А. Громова, И.Ю. Торшин // РМЖ. – 2008. – №1 (16). – С.1–10.
7. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова. – Омск: БЛАНКОМ, 2007. – 188 с.
8. Громова, О.А. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России / О.А. Громова, А.Г. Калачева, И.Ю. Торшин [и др.] // Фарматека. – 2013. – №6 (259). – С.116–129.
9. Рубанова, Н.А. Распространенность дисплазии соединительной ткани в Ставропольском крае / Н.А. Рубанова, Е.М. Кокора, О.В. Короткова // Мед. вестник Северного Кавказа. – 2013. – №2 (8). – С.14–16.
10. Гоголев, А.Ю. Рандомизированное исследование эффективности магния оротата в комплексной программе реабилитации пациентов, перенесших операцию по удалению грыжи межпозвоночного диска / А.Ю. Гоголев, Н.В. Керимкулова, Е.Ю. Егорова [и др.] // Фарматека. – 2012. – №9. – С.69–75.
11. Громова, О.А. О диагностике дефицита магния. Часть I / О.А. Громова, А.Г. Калачева, И.Ю. Торшин [и др.] // Архивъ внутренней медицины. – 2014. – №2 (16). – С.5–10.
12. Barbagallo, M. Magnesium homeostasis and aging / M. Barbagallo, M. Belvedere, L.J. Dominguez // Magnesium Research. – 2009. – Vol.4 (22). – P.235–246.
13. Трисветова, Е.Л. Дефицит магния и сердечно-сосудистые заболевания: время действовать / Е.Л. Трисветова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2013. – №9 (6). – С.29–35.
14. Шилов, А.М. Дисплазия соединительной ткани и дефицит магния / А.М. Шилов, М.В. Мель
ник, А.Ю. Свиридова // Фарматека. – 2010. – №20 (213). – С.35–38.
15. Громова, О.А. Клинико-эпидемиологические исследования ишемической болезни сердца: роль недостаточности магния / О.А Громова, И.Ю. Торшин, А.Г. Калачева, А.Н. Громов // Фарматека. – 2014. – №18 (291). – С.48–59.
16. Whittaker, P. Quantitative structural analysis of collagen in chordae tendinea and its relation to floppy mitral valves and proteoglycan infiltration / P. Whittaker, D.R. Boughner, D.G. Perkins, P.B. Canham // Br. Heart. J. – 1987. – Vol. 57, N3. – P.264–269./
17. Степура, О.Б. Результаты применения магниевой соли оротовой кислоты при лечении больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / О.Б. Степура, О.О. Мельник, А.Б. Шехтер // Российский медицинский вестник. – 1999. – №2. – С.12–16.
18. Громова, О.А. Дефицит магния и нарушения регуляции тонуса сосудов / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Н.В. Юдина [и др.] // Кардиология. – 2014. – №7. – С.98–105.
19. Торшин, И.Ю. Метаанализ клинических воздействий магния на сердечно-сосудистую систему / И.Ю. Торшин, О.А. Громова, А.Г. Калачева [и др.] // Тер. архив. – 2015. – №6. – С.88–97.
20. Марри, Р. Биохимия человека: в 2 т. Т. 2 / Р. Марри, Д. Греннер, В. Родуэлл; пер. с англ. – М.: Мир, 1993. – 415 с.
21. Трисветова, Е.Л. Магний в клинической практике: метод. рекомендации / Е.Л. Трисветова. – Минск: Ковчег, 2009. – 43 с.
22. Акатова, Е.В. Эффективность применения препарата «Магнерот» при проявлениях синдрома сосудистых нарушений и геморрагического синдрома у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / Е.В. Акатова, О.П. Николин, А.И. Мартынов // Кардиосоматика. – 2011. – №1. – С.13–17.
23. Мартынов, А.И. Новые подходы к лечению больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, А.Б. Шехтер [и др.] // Тер. арх. – 2000. – №72 (9). – С.67–70.
24. Мартынов, А.И. Опыт длительного применения Магнерота / А.И. Мартынов, Е.В. Акатова // Евразийский кардиологический журнал. – 2011. – №1. – С.13–20.

Поступила 04.01.2016 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.