Т.В. Горбат, М.М. Ливенцева, Т.А. Нечесова, С.В. Черняк

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск

T. Horbat, M. Liventseva, T. Netchessova, S. Charniak

Republican Research and Practical Centre «Cardiology», Minsk

Влияние терапии оротатом магния на состояние центральной гемодинамики и переносимость психоэмоциональной нагрузки у пациентов с артериальной гипертензией

Effect of magnesium orotate treatment the state of central hemodynamics and tolerability of psychoemotional stress in hypertensive patients


Представлены результаты исследования, в котором изучалось влияние терапии оротатом магния на состояние центральной гемодинамики и переносимость психо-эмоциональной нагрузки у пациентов с артериальной гипертензией.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, жесткость сосудов, центральная гемодинамика, информационная проба, оротат магния


The article presents the results of the study, which evaluated the effect of magnesium oro- tate treatment the state of central hemodynamics and tolerability of psycho-emotional stress in hypertensive patients.

Keywords: hypertension, arterial stiffness, central hemodynamics, information sample, magnesium orotaten


Введение

     Артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное кардиологическое заболевание. Определение прогноза в отношении развития острых сердечно-сосудистых катастроф при АГ является современной и часто сложной задачей. Для стратификации сердечно-сосудистого риска необходима оценка факторов риска, имеющихся у пациента, поражения органов-мишеней и наличия ассоциированных клинических состояний. Одно из важнейших характеристик поражения органов-мишеней – состояние сосудистого русла, изменяющееся под влиянием повышенного артериального давления (АД).
     Результаты многочисленных исследований про- демонстрировали тесную зависимость между часто- той развития сердечно-сосудистых осложнений и показателями артериальной жесткости. Кроме того, при измерении артериальной жесткости значительная доля пациентов средней группы риска может быть переклассифицирована в группу более высокого сердечно-сосудистого риска [1]. Оценка артериальной жесткости не только позволяет выявить изменения сосудов, но и отражает процесс субклинического поражения органов-мишеней. При повышении жесткости сосудов ускоренное отражение пульсовой волны способствует повышению систолического АД (САД) в аорте, снижению диастолического АД (ДАД) и повышению пульсового давления (ПД), что приводит к увеличению повреждающего действия пульсовой волны на органы-мишени и снижению кровоснабжения миокарда [2].
     «Золотым стандартом» количественной оценки артериальной жесткости является показатель скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). Недавно были опубликованы результаты метаанализа 16 РКИ с участием 17,6 тыс. респондентов, которые доказали, что СРПВ – предиктор развития ишемической болезни сердца, риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от них, независимо от других установленных сердечно-сосудистых факторов риска [3]. Выброс крови левым желудочком в аорту генерирует пульсовое давление в аорте. Очень часто время пикового давления не совпадает со временем пикового кровотока, так что пиковое давление может быть достигнуто позже. Увеличение давления описывается как «давление аугментации» и вызвано отраженным компонентом первоначальной пульсовой волны, образованной сердечным выбросом. Скорость пульсации в артериях обычно такова, что отражение происходит в фазу диастолы, но это может происходить и в систолу, когда аортальный клапан все еще открыт и, следовательно, увеличивается постнагрузка на сердце. Степень аугментации увеличивается по мере возрастания жесткости артерий. Индекс аугментации определяется как соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны, выраженный в процентах. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой и индекс аугментации является отрицательной величиной. В случае повышенной жесткости артериальной стенки, отраженная компонента может превышать прямую, и величина индекса аугментации становится положительной. Отмечается сильная зависимость индекса аугментации от частоты сердечных сокращений, поэтому вводится дополнительный показатель – индекс аугментации, нормализованный для ЧСС = 75 уд/мин.
     В последнее время было доказано, что низкий уровень магния в плазме крови ассоциируется с повышенным уровнем АД [4]. Кроме того, исследования показали, что гипомагниемия отрицательно влияет на развитие эндотелиальной дисфункции, резистентности к инсулину, кальцификации сосудов, воспаления и атеросклероза [5, 6]. Доказано, что не только периферическое АД, но и показатели артериальной жесткости связаны с воспалением, эндотелиальной дисфункцией, резистентностью к инсулину и окислительным стрессом у гипертензивных пациентов [7, 8]. Учитывая уже доказанное влияние гипомагниемии на основные патогенетические звенья сердечно-сосудистого ремоделирования, весьма перспективно выявление взаимозависимости изменений состояния центрального кровообращения с динамикой уровня магния в плазме крови.
     Так, в американском исследовании, опубликованном в 2014 г. и включавшем 184 гипертензивных пациента, продемонстрирована связь уровня магния плазмы с показателями центральной гемодинамики [9]. В результате регрессионного анализа была определена достоверно независимая связь концентрации магния с индексом аугментации (Alx75). Эти данные интерпретированы авторами как влияние магния на процессы кальцификации артерий и периферическую вазодилатацию. Отсутствие связи уровня магния с такими показателями, как СРПВ и центральное САД, в этом исследовании остается дискутабельным.
     Влияние дополнения пероральных препаратов магния к антигипертензивной терапии на показатели сосудистой жесткости было представлено в опубликованном в 2016 г. рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [10]. В нем приняли участие пациенты с АГ и избыточной массой тела, которые получали 350 мг/сут магния в течение 24 недель. Определение показателей центральной гемодинамики (метод аппланационной тонометрии, SphygmoCor) и суточного мониторирования АД (СМАД), уровней сывороточного магния и суточной экскреции магния в моче проводилось на 12-й и 24-й неделях исследования. Промежуточные данные (через 12 недель) не показали достоверных отличий по сравнению с данными группы плацебо. Однако через 24 недели было получено достоверное снижение на 1 м/с СРПВ в аорте у пациентов, принимавших магний. По данным эпидемиологических исследований, доказано, что риск развития сердечно-сосудистых событий снижается на 14 % при снижении СРПВ на 1 м/с, что подчеркивает потенциальную клиническую значимость этих результатов [11].
     Сотрудниками лаборатории артериальной гипертензии РНПЦ «Кардиология» проведено исследование, в котором пациентам с АГ, наряду с антигипертензивным лечением, назначен препарат магния (магния оротата дигидрат 500 мг, в качестве которого применялся Магнерот® производства Wоerwag Pharma, Германия) в течение 8 недель по стандартной схеме приема – по 2 табл. 3 раза в день в течение 7 дней, затем – по 1 табл. 3 раза в сутки ежедневно.
Цель исследования – комплексная оценка влияния терапии магнием не только на показатели сосудистой жесткости, но и на психофизиологические особенности и переносимость психоэмоциональной нагрузки у пациентов с АГ.

Материал и методы

     В исследование было включено 30 пациентов трудоспособного возраста с артериальной гипертензией I–II ст. Критериями исключения из исследования являлись: наличие АГ III ст., симптоматическая АГ, клинические проявления ИБС и хронической почечной недостаточности, наличие сахарного диабета, бронхиальной астмы, язвы желудка и 12-перстной кишки, сопутствующих острых и обострения хронических воспалительных заболеваний. Все пациенты, наряду со стандартным гипотензивным лечением (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II), дали согласие на прием Магнерота® по стандартной схеме. На первом визите была заполнена анкета с указанием пола, возраста, семейного положения, наличия детей, описанием социально-трудового статуса, факторов сердечно-сосудистого риска (курение, наследственность, уровень хронического психоэмоционального стресса, определяемый пациентом по 10-балльной шкале, вес, рост, окружность талии и величина индекса массы тела), проведен клинический осмотр с измерением АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Для определения показателей центральной гемодинамики и сосудистой жесткости проводилась аппланационная тонометрия системой SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия) с определением жесткости артериальной стенки и центрального САД (цСАД), центрального ДАД (цДАД), центрального пульсового давления (цПД), давления аугментации (АР) и индекса аугментации Alx HR (%). Система SphygmoCor является «золотым стандартом» измерений скорости пульсовой волны (СПВ), обладает наиболее широкой доказательной базой в качестве предиктора сердечно-сосудистых событий. Психофизиологические методы исследования включали проведение информационной пробы (компьютерная игра – TETCOLOR в течение 5 мин), моделирующей психоэмоциональную нагрузку. Во время выполнения информационной пробы измерялось АД на 1, 3, 5 и 10-й мин,  а также определялся индекс обобщенной работоспособности (Q), который является интегральным показателем, основанным на динамике ДАД во время пробы, степени изменения самочувствия и коэффициенте информационной переработки. Проводилось измерение критической частоты слияния световых мельканий (КЧСМ) с помощью нейрохронометра. Психологическое тестирование включало определение уровня реактивной и личностной тревожности (шкала реактивной и личностной тревожности Спилбергера-Ханина), оценка депрессивного состояния (опросник CES-D). На последнем визите запланированный объем диагностических мероприятий был выполнен повторно. Статистическая обработка данных проводилась в программах STATSOFT STATISTICA (версия 7.0). Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего (m) при нормальном распределении признака, медианы (Me) (1-й квартиль; 3-й квартиль) при распределении признака, отличающемся от нормального. В зависимости от типа распределения выборки использовались параметрические и непараметрические методы.

Результаты и обсуждение

     В исследовании приняли участие 30 пациентов: 13 женщин (43 %) и 17 мужчин (57 %), средний возраст – 45,0 ± 1,6 года. Пациенты с АГ были распределены следующим образом: АГ I, риск 2 – 19 (63 %), АГ I, риск 3 – 1 (3,5 %), АГ II, риск 3 – 10 (33,5 %). Средняя длительность АГ – 3 [1; 5] года. Отягощенная наследственность по АГ по материнской и отцовской линиям отмечена у 23 человек (77 %). Антигипертензивное лечение респондентов в 82 % случаев состояло из монотерапии сартанами. Окружность талии женщин – 100,40 ± 2,61 см, мужчин – 100,0 ± 1,8 см, ИМТ– 28,30 ± 0,72 кг/м2. Алкоголь 1–3 раза в месяц употребляли 22 человека (73 %), 1–3 раза в неделю – 8 (27 %), курили – 5: 3 мужчин и 2 женщины (17 %). Уровень физической активности в эквиваленте 30-минутной ходьбы 1 раз в неделю отмечен у 16 человек (53 %), более 3 раз в неделю – у 7–23 % респондентов. Состояли в браке 83 % респондентов, 17 % – холостые, наличие среднего специального образования – 17 %, высшего – 83 %. Социально-демографическая характеристика пациентов соответствовала общепопуляционной. Уровень психо-эмоционального стресса составил 7,9 ± 0,18 балла. Качество сна как хорошее отметили у себя 7 человек (23 %), среднее – 18 (60 %), плохое – 5 (17 %). У обследуемых не выявлено повышенных уровней реактивной, личностной тревоги, а также депрессии по данным опросников. В процессе терапии магнием достоверных изменений по этим шкалам не получено.
     До начала исследования уровень АД пациентов не достигал целевого несмотря на предшествующую гипотензивную терапию. Динамика офисного АД и ЧСС в процессе терапии магнием представлена в табл. 1.
     В результате добавления терапии магнием к стандартному лечению произошло не только достоверное снижение САД, ДАД, но и достижение целевого уровня. Полученные данные усиления гипотензивного эффекта при добавлении магния широко освещены в мировой литературе. Метаанализ 7 рандомизированных исследований показал, что пероральный прием магния способствует дополнительному снижению повышенного АД у пациентов с АГ на фоне приема антигипертензивных препаратов [12]. По данным L. Kass, J. W£ekes, L. Carpenter (2012), прием пероральных препаратов магния (средняя доза 410 мг/сут) ассоциирован с достоверным снижением САД на 3–4 мм рт. ст.  и ДАД на 2–3 мм рт. ст., причем эффект усиливался при употреблении магния более 370 мг/сут. Метаанализы показали, что прием препаратов магния характеризуется самостоятельным антигипертензивным эффектом, что подтверждено в нашем исследовании.

     Учитывая высокую прогностическую значимость показателей сосудистой жесткости для оценки сердечно-сосудистого риска и эффективности гипотензивной терапии нами были проанализированы показатели аппланационной тонометрии (табл. 2).
Данные результаты продемонстрировали достоверное снижение цСАД и цДАД в аорте. Увеличение центрального артериального давления приводит к развитию гипертрофии левого желудочка, субэндокардиальной ишемии, росту центрального пульсового давления, что способствует ремоделированию экстра- и интракраниальных артерий. Несмотря на отсутствие достоверных отличий, нами была выявлена стойкая тенденция к уменьшению давления (АР) и индекса аугментации (Alx HR, %), что согласуется с данными других исследователей в этой области [10]. В результате терапии магнием достигнуты целевые цифры СПВ (менее 10 м/с) у 5 человек (17 %) и снижено цПД до 40 мм рт. ст. у 8 (27 %) респондентов.
     Состояние хронического эмоционального стресса – одна из основных причин, обусловливающих дисбаланс поступления и утилизации магния в организме. В аналитическом обзоре литературы показано, что хронический стресс приводит к повышенной потребности в магнии за счет активации симпатической нервной системы, усиления липолиза, избыточного активного расходования АТФ. По результатам нашего исследования получено достоверное снижение субъективной оценки уровня психоэмоционального стресса с 7,9 ± 0,18 до 6,4 ± 0,22 балла (р = 0,0001).

 


     В ходе выполнения информационной пробы получены следующие данные (рис. 1 и 2).
Как офисное, так и АД, измеренное перед информационной пробой после 8 недель терапии магния, было достоверно ниже.
     Прессорная реакция при выполнении информационной пробы после 8-недельного приема пациентами Магнерота® характеризовалась достоверным уменьшением прироста САД на 1-й минуте выполнения пробы (ΔСАД исходно = 15,6 ± 1,06 мм рт. ст.; ΔСАД через 8 недель = 4,2 ± 0,81 мм рт. ст. (р < 0,001). В отношении ДАД отмечалась тенденция к снижению ΔДАД (рис. 2).
     Гипертензивная реакция САД отражает активность симпатоадреналовой системы, которая в процессе терапии Магнеротом® уменьшилась.
     Терапия магнием достоверно увеличивает работоспособность пациентов с АГ: коэффициент обобщенной работоспособности (Q) уменьшился с 4,2 ± ± 0,46 до 2,9 ± 0,22 (р = 0,004), что свидетельствует о повышении общей работоспособности пациентов.
На нейрохронометре определялась критическая частота слияния световых мельканий (КЧСМ) – это минимальная частота мелькания прерывистого светового излучения в единицу времени, при которой глаз человека перестает различать мелькания, а источник света воспринимается им как монотонное пятно (патент сотрудников лаборатории артериальной гипертензии № 15210). Границы КЧСМ строго индивидуальны. Чем быстрее возникают и прекращаются нервные процессы в корковом отделе зрительного анализатора под влиянием сенсорных раздражителей, чем больше циклов в единицу времени могут воспроизвести нервные структуры, воспринимающие зрительную информацию, т. е., чем выше реактивность коркового отдела зрительного анализатора, тем выше показатели критической частоты слияния. На величину КЧСМ влияют индивидуальные особенности об- следуемого, его функциональное состояние и уровень адаптации.
     Исходно КЧСМ у пациентов составила 35,6 ± 0,59, через 8 недель – 36,7 ± 0,81. Полученная нами тенденция к увеличению КЧСМ свидетельствует о снижении лабильности нервной системы.

Выводы

1. Добавление к лечению пациентов с АГ препаратов магния усиливает гипотензивный эффект анти-гипертензивных лекарственных средств, который положительно влияет на состояние сосудистого русла.
2. Отмечается улучшение эластотонических свойств артерий и показателей центральной гемодинамики: снижение центрального давления, тенденция к снижению индекса аугментации и СПВ.
3. Улучшается переносимость психоэмоциональной нагрузки, снижается прессорная реакция на информационную пробу, повышается работоспособность. Таким образом, Магнерот® является универсальным препаратом, действующим на основные патогенетические звенья АГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart. J. 2013; 34: 2159–2219.
2. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur. Heart J. 2006; 27: 2588–2605.
3. Ben-Shlomo Y., Spears M., Boustred C. et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta- analysis of prospective observational data from 17635 subjects // Am. J. Coll. Cardiol. 2014; 63: 636–646.
4. Kawano Y., Matsuoka H., Takishita S. et al. Effects of magnesium supple- mentation in hypertensive patients: assessment by оffice, home, and ambulatory blood pressures // Hypertension. 1998; 32: 260–265.
5. Adamopoulos C., Pitt B., Sui X. et al. Low serum magnesium and cardio- vascular mortality in chronic heart failure: a propensity-matched study // J. Cardiol. 2009; 136:270–277.
6. Van Laecke S., Van Biesen W. and Vanholder R. Hypomagnesaemia, the kidney and the vessels // J. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 4003–4010.
7. Soga J., Nakamura S., Nishioka K. et al. Relationship between augmentation index and flow-mediated vasodilation in the brachial artery // J. Hypertens. Res. 2008; 31: 1293–1298.
8. Patel R.S., Al Mheid I., Morris A.A. et al. Oxidative stress is associated with impaired arterial elasticity // J. Atherosclerosis. 2011; 218: 90–95.
9. Afsar B., Elsurer R. The relationship between magnesium and ambulatory blood pressure, augmentation index, pulse wave velocity, total peripheral resistance, and cardiac output in essential hypertensive patients. 2014 Jan.; American Society of Hypertension // Elsevier. 2014: 8 (1): 28–35.
10. Joris P.J., Plat J., Bakker S.J. et al. Long-term magnesium supplementation improves arterial stiffness in overweight and obese adults: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled intervention trial // AJCN. Apr. 6, 2016. doi: 10.3945/ajcn.116.131466.
11. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic re- view and meta-analysis // Am. J. Coll. Cardiol. 2010; 55: 1318–1327.
12. Rosanoff A., Plesset M.R. Oral magnesium supplements decrease high blood pressure (SBP>155 mmHg) in hypertensive subjects on anti-hypertensive medications: a targeted meta-analysis // J. Magnes. Res. 2013; 26: 93–99.
13. Laurent S., Cockcroft J., van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur. Heart. J. 2006; 27: 2588–2605.